Меню Рубрики

Билирубин и биливердин в желчи

Распад гемоглобина в тканях (образование желчных пигментов)

Продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней, затем они разрушаются и освобождается гемоглобин. Главными органами, в которых происходят разрушение эритроцитов и распад гемоглобина, являются печень, селезенка и костный мозг, хотя в принципе оба процесса могут происходить и в клетках других органов. Распад гемоглобина в печени начинается с разрыва α-метиновой связи между I и II кольцами порфиринового кольца. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей ок-сидазой и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина (холеглобина):

В приведенных структурных формулах здесь и далее в желчных пигментах М – метильная СН3-группа, В – (—СН=СН2) – винильная группа и П – (—СН2—СН2—СООН) – остаток пропионовой кислоты.

Как видно из приведенных формул, в молекуле вердоглобина еще сохраняются атом железа и белковый компонент. Имеются экспериментальные доказательства, что в этом окислительном превращении гемоглобина принимают участие витамин С, ионы Fe 2+ и другие кофакторы. Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных пигментов – биливердина. Спонтанный распад сопровождается перераспределением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и метиновых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основным желчным пигментом у человека и плотоядных животных:

Основное место образования билирубина – печень, селезенка и, по-видимому, эритроциты (при распаде их иногда разрывается одна из метиновых связей в протопорфирине). Образовавшийся во всех этих клетках билирубин поступает в печень, откуда вместе с желчью попадает в желчный пузырь (см. главу 16). Билирубин, образовавшийся в клетках системы макрофагов, называется свободным, или непрямым, билирубином, поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови и для его определения в крови необходимо предварительное осаждение белков спиртом. После этого билирубин вступает во взаимодействие с диазореактивом Эрлиха.

В крови взрослого здорового человека содержится относительно постоянное количество общего билирубина – от 4 до 26 мкмоль/л, в среднем 15 мкмоль/л. Около 75% этого количества приходится на долю непрямого билирубина. Повышение его концентрации в крови до 35 мкмоль/л приводит к желтухе. Более высокий уровень билирубина в крови вызывает явления тяжелого отравления. Непрямой билирубин, поступая с током крови в печень, подвергается обезвреживанию путем связывания с глюку-роновой кислотой. В этом процессе принимают участие особый фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза и УДФ-глюкуроновая кислота, являющаяся донором глюкуроновой кислоты. При этом к билирубину присоединяются 2 остатка глюкуроновой кислоты с образованием сравнительно индифферентного комплекса – билирубин-диглюкуронида, хорошо растворимого в воде и дающего прямую реакцию с диазореактивом. В желчи всегда присутствует прямой билирубин. В крови количество прямого и непрямого билирубина, а также соотношение между ними резко меняются при поражениях печени, селезенки, костного мозга, болезнях крови и т.д., поэтому определение содержания обеих форм билирубина в крови имеет существенное значение при дифференциальной диагностике различных форм желтухи. При желчнокаменной болезни в составе желчных камней наряду с основным их компонентом – холестерином всегда обнаруживается непрямой билирубин. Вследствие плохой растворимости в воде он выпадает в осадок в желчном пузыре в виде билирубината кальция, участвующего в формировании камней.

Дальнейшая судьба желчных пигментов, точнее билирубина, связана с их превращениями в кишечнике под действием бактерий. Сначала глю-куроновая кислота отщепляется от комплекса с билирубином и освободившийся билирубин подвергается восстановлению в стеркобилиноген, который выводится из кишечника. В сутки человек выделяет около 300 мг стеркобилиногена. Последний легко окисляется под действием света и воздуха в стеркобилин. Механизм бактериальных превращений билирубина до стеркобилина до конца еще не расшифрован. Имеются данные, что промежуточными продуктами восстановления являются последовательно мезобилирубин и мезобилиноген (уробилиноген). После всасывания небольшая часть мезобилиногена поступает через воротную вену в печень, где подвергается разрушению с образованием моно- и дипиррольных соединений. Кроме того, очень небольшая часть стеркобилиногена после всасывания через систему геморроидальных вен попадает в большой круг кровообращения, минуя печень, и в таком виде выводится с мочой. Однако называть его уробилиногеном не совсем точно (см. главу 18). Суточное содержание стеркобилиногена в моче составляет около 4 мг, и, пожалуй, именно стеркобилиноген является нормальной органической составной частью мочи. Если с мочой выделяется повышенное содержание уробилиногена (точнее, мезобилиногена), то это является свидетельством недостаточности функции печени, например, при печеночной или гемолитической желтухе, когда печень частично теряет способность извлекать этот пигмент из крови воротной вены. Химически уробилиноген (мезо-билиноген) неидентичен стеркобилиногену (уробилиногену) мочи. Исчезновение стеркобилиногена (уробилиногена) из мочи при наличии билирубина и биливердина является свидетельством полного прекращения поступления желчи в кишечник. Такое состояние часто наблюдается при закупорке протока желчного пузыря (желчнокаменная болезнь) или общего желчного протока (желчнокаменная болезнь, раковые поражения поджелудочной железы и др.).

Таким образом, количественный и качественный анализ желчных пигментов в моче может представлять большой клинический интерес.

источник

Распад гемоглобина в тканях (образование желчных пигментов)

Продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней. Разрушение эритроцитов и распад гемоглобина протекают в печени, селезенке и костном мозге. Распад гемоглобина начинается с разрыва связи между I и II кольцами порфиринового кольца под действием НАДФ-содержащей оксидазы. Далее распад происходит спонтанно.

Гемоглобин вердоглобин (зеленый пигмент)

® биливердин (желчный пигмент) билирубин

Билирубин образуется в печени, селезенке и, по-видимому, эритроцитах. Он поступает в печень, затем с желчью в желчный пузырь.

Свободный, или непрямой, билирубин плохо растворим в воде, адсорбируется на белках плазмы крови. Для его определения в крови диазореактивом Эрлиха необходимо предварительное осаждение белков спиртом. Содержание билирубина в крови: общего15 мкмоль/, около 75% — непрямого.Повышение концентрации до 35 мкмоль/л приводит к желтухе, еще более высокий уровень – к тяжелому отравлению. В печени непрямой билирубин обезвреживается связыванием с УДФ-глюкуроновой кислотой под действием фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Образуется билирубиндиглюкуронид — прямой билирубин. Он хорошо растворим в воде, дает прямую реакцию с диазореактивом.

В желчи всегда присутствует прямой билирубин. В крови количество прямого и непрямого билирубина, а также соотношение между ними резко меняются при поражениях печени, селезенки, костного мозга, болезнях крови и т. д., поэтому определение содержания обеих форм билирубина в крови важно при диагностике различных форм желтухи. В составе желчных камней обнаруживается непрямой билирубин.

В кишечнике под действием бактерий билирубиндиглюкуронид расщепляется. Билирубин восстанавливается до мезобилирубина, затем до мезобилиногена (уробилиногена) и стеркобилиногена. Основная их часть выводится из организма с калом (около 300 мг/сутки), около 5% всасываются в кровь, попадают в желчь или выводятся с мочой (4 мг/сутки). На свету происходит превращение уробилиногена в уробилин. Уробилиноген бесцветен, а уробилин желтого цвета. Вот почему богатая уробилином моча при стоянии темнеет.

Небольшое количество мезобилиногена всасывается, поступает через воротную вену в печень и там разрушается. Повышенное содержание уробилиногена в моче — свидетельство недостаточности функции печени (печеночная или гемолитическая желтуха). Отсутствие стеркобилиногена в моче при наличии билирубина и биливердина — свидетельство полного прекращения поступления желчи в кишечник (закупорка протока желчного пузыря или общего желчного протока (желчнокаменная болезнь, раковые поражения поджелудочной железы и др.).

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Увлечёшься девушкой-вырастут хвосты, займёшься учебой-вырастут рога 10186 — | 7902 — или читать все.

источник

Печень и анализы

Обмен билирубина

Билирубин представляет собой конечный продукт распада гема. Основная часть (80-85%) билирубина образуется из гемоглобина и лишь небольшая часть — из других гемсодержащих белков, например цитохрома Р450. Образование билирубина происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Ежедневно образуется около 300 мг билирубина.

Преобразование гема в билирубин происходит с участием микросомального фермента гемоксигеназы, для работы которого требуются кислород и НАДФН. Расщепление порфиринового кольца происходит селективно в области метановой группы. Атом углерода, входящий в состав a-метанового мостика, окисляется до моноксида углерода, и вместо мостика образуются 2 двойные связи с молекулами кислорода, поступающими извне. Образующийся в результате этого линейный тетрапиррол по структуре является IX-aльфа-биливердином. Далее он преобразуется биливердинредуктазой, цитозольным ферментом, в IX-aльфа-билирубин. Линейный тетрапиррол такой структуры должен растворяться в воде, в то время как билирубин является жирорастворимым веществом. Растворимость в липидах определяется структурой IX-aльфа-билирубина — наличием 6 стабильных внутримолекулярных водородных связей. Эти связи можно разрушить спиртом в диазореакции (Ван ден Берга), в которой неконъюгированный (непрямой) билирубин превращается в конъюгированный (прямой). In vivo стабильные водородные связи разрушаются этерификацией с помощью глюкуроновой кислоты.

Читайте также:  Может ли повыситься билирубин у новорожденного после лечения


Обмен билирубина

Около 20% циркулирующего билирубина образуется не из гема зрелых эритроцитов, а из других источников. Небольшое количество поступает из незрелых клеток селезёнки и костного мозга. При гемолизе это количество увеличивается. Остальной билирубин образуется в печени из гемсодержащих белков, например миоглобина, цитохромов, и из других неустановленных источников. Эта фракция увеличивается при пернициозной анемии, эритропоэтической уропорфирин и при синдроме Криглера-Найяра.

Транспорт и конъюгация билирубина в печени

Неконъюгированный билирубин в плазме прочно связан с альбумином. Только очень небольшая часть билирубина способна подвергаться диализу, однако под влиянием веществ, конкурирующих с билирубином за связывание с альбумином (например, жирных кислот или органических анионов), она может увеличиваться. Это имеет важное значение у новорождённых, у которых ряд лекарств (например, сульфаниламиды и салицилаты) может облегчать диффузию билирубина в головной мозг и таким образом способствовать развитию ядерной желтухи.

Печенью выделяются многие органические анионы, в том числе жирные кислоты, жёлчные кислоты и другие компоненты жёлчи, не относящиеся к жёлчным кислотам, такие как билирубин (несмотря на его прочную связь с альбумином). Исследования показали, что билирубин отделяется от альбумина в синусоидах, диффундирует через слой воды на поверхности гепатоцита. Высказанные ранее предположения о наличии рецепторов альбумина не подтвердились. Перенос билирубина через плазматическую мембрану внутрь гепатоцита осуществляется с помощью транспортных белков, например транспортного белка органических анионов, и/или по механизму «флип-флоп». Захват билирубина высокоэффективен благодаря его быстрому метаболизму в печени в реакции глюкуронидизации и выделению в жёлчь, а также вследствие наличия в цитозоле связывающих белков, таких как лигандины (глутатион-8-трансфераза).

Неконъюгированный билирубин представляет собой неполярное (жирорастворимое) вещество. В реакции конъюгации он превращается в полярное (водорастворимое вещество) и может благодаря этому выделяться в жёлчь. Эта реакция протекает с помощью микросомального фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), превращающего неконъюгированный билирубин в конъюгированный моно- и диглюкуронид билирубина. УДФГТ является одной из нескольких изоформ фермента, обеспечивающих конъюгацию эндогенных метаболитов, гормонов и нейротрансмиттеров.

В поздних стадиях холестатической или печёночно-клеточной желтухи, несмотря на высокое содержание в плазме, билирубин в моче не выявляется. Очевидно, причиной этого является образование билирубина типа III, моноконъюгированного, который ковалентно связан с альбумином. Он не фильтруется в клубочках и, следовательно, не появляется в моче. Это снижает практическую значимость проб, применяемых для определения содержания билирубина в моче.

Экскреция билирубина в канальцы происходит с помощью семейства АТФ-зависимых мультиспецифичных транспортных белков для органических анионов. Скорость транспорта билирубина из плазмы в жёлчь определяется этапом экскреции глюкуронида билирубина.

Жёлчные кислоты переносятся в жёлчь с помощью другого транспортного белка. Наличие разных механизмов транспорта билирубина и жёлчных кислот можно проиллюстрировать на примере синдрома Дубина-Джонсона, при котором нарушается экскреция конъюгированного билирубина, но сохраняется нормальная экскреция жёлчных кислот. Большая часть конъюгированного билирубина в жёлчи находится в смешанных мицеллах, содержащих холестерин, фосфолипиды и жёлчные кислоты. Значение аппарата Гольджи и микрофиламентов цитоскелета гепатоцитов для внутриклеточного транспорта конъюгированного билирубина пока не установлено.

Диглюкуронид билирубина, находящийся в жёлчи, водорастворим (полярная молекула), поэтому в тонкой кишке не всасывается. В толстой кишке конъюгированный билирубин подвергается гидролизу b-глюкуронидазами бактерий с образованием уробилиногенов. При бактериальном холангите часть диглюкуронида билирубина гидролизуется уже в жёлчных путях с последующей преципитацией билирубина. Этот процесс может иметь важное значение для образования билирубиновых жёлчных камней.

Уробилиноген, имея неполярную молекулу, хорошо всасывается в тонкой кишке и в минимальном количестве — в толстой. Небольшое количество уробилиногена, ко- торое в норме всасывается, вновь экскретируется печенью и почками (энтерогепатическая циркуляция). При нарушении функции гепатоцитов печёночная реэкскреция уробилиногена нарушается и увеличивается почечная экскреция. Данный механизм объясняет уробилиногенурию при алкогольной болезни печени, при лихорадке, сердечной недостаточности, а также на ранних стадиях вирусного гепатита.

Распределение билирубина в тканях при желтухе

Циркулирующий билирубин, связанный с белком, с трудом проникает в тканевые жидкости с низким содержанием белка. Если количество белка в них увеличивается, желтуха становится более выраженной. Поэтому экссудаты обычно более желтушны, чем транссудаты.

У новорождённых может наблюдаться желтушное прокрашивание базальных ганглиев головного мозга (ядерная желтуха), обусловленное высоким уровнем неконъюгированного билирубина в крови, имеющего сродство к нервной ткани.

При желтухе содержание билирубинам цереброспинальной жидкости небольшое: одна десятая или одна сотая от уровня билирубина в сыворотке.

При выраженной желтухе внутриглазная жидкость может окрашиваться в жёлтый цвет, чем объясняется чрезвычайно редкий симптом — ксантопсия (больные видят окружающие предметы в жёлтом цвете).

При выраженной желтухе жёлчный пигмент появляется в моче, поте, семенной жидкости, молоке. Билирубин является нормальным компонентом синовиальной жидкости, может содержаться и в норме.

Цвет кожи парализованных и отёчных участков тела обычно не изменяется.

Билирубин легко связывается с эластической тканью. Она в большом количестве содержится в коже, склерах, стенке кровеносных сосудов, поэтому эти образования легко становятся желтушными. Этим же объясняется несоответствие выраженности желтухи и уровня билирубина в сыворотке в периоде выздоровления при гепатите и холестазе.

Факторы, определяющие выраженность желтухи

Даже при полной обструкции жёлчных путей выраженность желтухи может варьировать. Вслед за быстрым повышением уровень билирубина в сыворотке приблизительно через 3 нед начинает снижаться, даже если обструкция сохраняется. Выраженность желтухи зависит как от выработки жёлчного пигмента, так и от экскреторной функции почек. Скорость образования билирубина из гема может меняться; при этом возможно образование, помимо билирубина, и других продуктов, которые не вступают в диазореакцию. Билирубин, в основном неконъюгированный, может также выделяться из сыворотки слизистой оболочки кишечника.

При длительном холестазе кожа приобретает зеленоватый оттенок, вероятно вследствие отложения биливердина, не участвующего в диазореакции (Ван ден Берга), а возможно, и других пигментов.

Конъюгированный билирубин, способный растворяться в воде и проникать в жидкости тела, вызывает более выраженную желтуху, чем неконъюгированный. Внесосудистое пространство тела больше, чем внутрисосудистое. Поэтому печёночно-клеточная и холестатическая желтуха обычно более интенсивная, чем гемолитическая.

источник

ЛЕКЦИЯ 4. БИОХИМИЯ ПЕЧЕНИ ПРОДОЛЖЕНИЕ

Роль печени в пигментном обмене

Рассмотрим только гемохромогенные пигменты, которые образуются в организме при распаде гемоглобина (в значительно меньшей степени при распаде миоглобина, цитохромов и др.). Распад гемоглобина протекает в клетках макрофагов, в частности в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани любого органа.

Начальным этапом распада гемоглобина является разрыв одного метинового мостика с образованием вердоглобина. В дальнейшем от молекулы вердоглобина отщепляются атом железа и белок глобин. В результате образуется биливердин, который представляет собой цепочку из четырех пиррольных колец, связанных метановыми мостиками. Затем биливердин, восстанавливаясь, превращается в билирубин – пигмент, выделяемый с желчью и поэтому называемый желчным пигментом. Образовавшийся билирубин называется непрямым (неконъю-гированным) билирубином. Он нерастворим в воде, дает непрямую реакцию с диазореактивом, т.е. реакция протекает только после предварительной обработки спиртом.

В печени билирубин соединяется (конъюгирует) с глюкуроновой кислотой. Эта реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтранс-феразой, при этом глюкуроновая кислота вступает в реакцию в активной форме, т.е. в виде УДФГК. Образующийся глюкуронид билирубина получил название прямого билирубина (конъюгированный билирубин). Он растворим в воде и дает прямую реакцию с диазореактивом. Большая часть билирубина соединяется с двумя молекулами глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина:

Рис. Нормальный обмен уробилиногеновых тел (схема).

Образовавшийся в печени прямой билирубин вместе с очень небольшой частью непрямого билирубина выводится с желчью в тонкую кишку. Здесь от прямого билирубина отщепляется глюкуроновая кислота и происходит его восстановление с последовательным образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Принято считать, что около 10% билирубина восстанавливается до мезобилиногена на пути в тонкую кишку, т.е. во внепеченочных желчных путях и в желчном пузыре. Из тонкой кишки часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена) резорбируется через кишечную стенку, попадает в воротную вену и током крови переносится в печень, где расщепляется полностью до ди- и трипирролов. Таким образом, в норме в общий круг кровообращения и мочу мезобилиноген не попадает.

Читайте также:  Единица билирубина у женщин

Основное количество мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстую и здесь восстанавливается до стеркобилиногена при участии анаэробной микрофлоры. Образовавшийся стеркобилиноген в нижних отделах толстой кишки (в основном в прямой кишке) окисляется до стерко-билина и выделяется с калом. Лишь небольшая часть стеркобилиногена всасывается в систему нижней полой вены (попадает сначала в геморроидальные вены) и в дальнейшем выводится с мочой. Следовательно, в норме моча человека содержит следы стеркобилиногена (за сутки его выделяется с мочой до 4 мг). К сожалению, до последнего времени в клинической практике стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, продолжают называть уробилиногеном. На рис. схематично показаны пути образования уробилиногеновых тел в организме человека. В клинической практике укоренился термин «уробилиноген мочи». Под этим термином следует понимать те производные билирубина (билирубиноиды), которые обнаруживаются в моче. Положительная реакция на уробилиноген может быть обусловлена повышенным содержанием того или иного билирубиноида в моче и является, как правило, отражением патологии.

Определение в клинике содержания билирубина в крови (общего, непрямого и прямого), а также уробилиногена мочи имеет важное значение при дифференциальной диагностике желтух различной этиологии (рис. 16.5). При гемолитической желтухе («надпеченочной») вследствие повышенного гемолиза эритроцитов и разрушения гемоглобина происходит интенсивное образование непрямого билирубина в ретикулоэндотелиальной системе (см. рис. 16.5, б). Печень оказывается неспособной утилизировать такое большое количество непрямого билирубина, что приводит к его накоплению в крови и тканях. В печени при этом синтезируется повышенное количество прямого билирубина, который с желчью попадает в кишечник. В тонкой кишке в повышенных количествах образуется мезобилиноген и в последующем – стеркобилиноген. Всосавшаяся часть мезобилиногена утилизируется печенью, а резорбирующийся в толстой кишке стеркобилиноген выводится с мочой. Таким образом, для гемолитической желтухи в типичных случаях характерны следующие клинико-лабораторные показатели: повышение уровня общего и непрямого билирубина в крови, в моче – отсутствие билирубина (непрямой билирубин не фильтруется почками) и положительная реакция на уробилиноген (за счет повышенного попадания в кровь и мочу стеркобилиногена, а в тяжелых случаях – и за счет мезобилиногена, не утилизирующегося печенью); лимонно-желтый оттенок кожных покровов (сочетание желтухи и анемии); увеличение размеров селезенки; ярко окрашенный кал.

Рис. Патогенез билирубинемий при различны хпатологических состояниях (схема). а — норма; б — гемолиз; в — застой в желчных капиллярах; г — поражение паренхиматозных клеток печени; 1 — кровеносный капилляр; 2 — клетки печени; 3 — желчный капилляр.

При механической (обтурационной, или «подпеченочной») желтухе (см. рис. 16.5, в) нарушен отток желчи (закупорка общего желчного протока камнем, рак головки поджелудочной железы). Это приводит к деструктивным изменениям в печени и попаданию элементов желчи (билирубин, холестерин, желчные кислоты) в кровь. При полной обтурации общего желчного протока желчь не попадает в кишечник, поэтому образования в кишечнике билирубиноидов не происходит, кал обесцвечен и реакция на уробилиноген мочи отрицательная. Таким образом, при механической желтухе в крови повышено количество общего билирубина (за счет прямого), увеличено содержание холестерина и желчных кислот, а в моче – высокий уровень билирубина (прямого). Клиническими особенностями обтурационной желтухи являются яркая желтушная окраска кожи, бесцветный кал, зуд кожи (раздражение нервных окончаний желчными кислотами, отлагающимися в коже). Следует заметить, что при длительно сохраняющейся механической желтухе могут существенно нарушаться функции печени, в том числе одна из главных – детоксикационная. В этом случае может произойти частичный «отказ» печени от непрямого билирубина, что может привести к его накоплению в крови. Иными словами, увеличение уровня фракции непрямого билирубина при механической желтухе является плохим прогностическим признаком.

При паренхиматозной («печеночной») желтухе, возникающей чаще всего при ее вирусном поражении, развиваются воспалительно-деструктивные процессы в печени, ведущие к нарушению ее функций. На начальных этапах гепатита процесс захвата и глюкуронирования непрямого билирубина сохраняется, однако образующийся прямой билирубин в условиях деструкции печеночной паренхимы частично попадает в большой круг кровообращения, что ведет к желтухе. Экскреция желчи также нарушена, билирубина в кишечник попадает меньше, чем в норме. Меньше обычного образуется мезобилиногена, и меньшее количество его всасывается в кишечнике. Однако даже это небольшое количество поступающего в печень мезобилиногена не усваивается ею. Мезобилиноген, «уклоняясь», попадает в кровь, а затем выделяется с мочой, что предопределяет положительную реакцию на уробилиноген. Количество образующегося стеркобилиногена также снижено, поэтому кал гипохоличный. Итак, при паренхиматозной желтухе отмечается повышение в крови концентрации общего билирубина, преимущественно за счет прямого. В кале снижено содержание стеркобилиногена. Реакция на уробилиноген мочи положительная за счет попадания в мочу мезобилиногена. Следует отметить, что при прогрессирующем гепатите, когда печень утрачивает свою детоксикационную функцию, в крови накапливается значительное количество и непрямого билирубина. Кроме того, при резко выраженном воспалении печени, ее «набухании», может произойти сдавление желчных капилляров и протоков, возникнуть внутрипеченочный холестаз, что придает паренхиматозной желтухе черты механической с соответствующей клинико-лабораторной картиной (ахоличный кал, отсутствие реакции на уробилиноген).

В табл. приведены наиболее характерные сдвиги клинико-лабо-раторных показателей при различных типах желтух. Следует иметь в виду, что в практике редко наблюдается желтуха какого-либо одного типа в «чистом» виде. Чаще встречается сочетание того или иного типа. Так, при выраженном гемолизе неизбежно страдают различные органы, в том числе и печень, что может привнести элементы паренхиматозной желтухи при гемолизе. В свою очередь паренхиматозная желтуха, как правило, включает в себя элементы механической. При механической желтухе, возникающей вследствие сдавливания большого сосочка двенадцатиперстной кишки (фатерова соска) при раке головки поджелудочной железы, неизбежен повышенный гемолиз как следствие раковой интоксикации.

РАСПАД ГЕМОГЛОБИНА В ТКАНЯХ (ОБРАЗОВАНИЕ ЖЕЛЧНЫХ ПИГМЕНТОВ)

Продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней, затем они разрушаются и освобождается гемоглобин. Главными органами, в которых происходят разрушение эритроцитов и распад гемоглобина, являются печень, селезенка и костный мозг, хотя в принципе оба процесса могут происходить и в клетках других органов. Распад гемоглобина в печени начинается с разрыва α-метиновой связи между I и II кольцами порфиринового кольца. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей оксидазой и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина (холеглобина):

В приведенных структурных формулах здесь и далее в желчных пигментах М – метильная СН3-группа, В – (—СН=СН2) – винильная группа и П – (—СН2—СН2—СООН) – остаток пропионовой кислоты.

Как видно из приведенных формул, в молекуле вердоглобина еще сохраняются атом железа и белковый компонент. Имеются экспериментальные доказательства, что в этом окислительном превращении гемоглобина принимают участие витамин С, ионы Fe2+и другие кофакторы. Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных пигментов – биливердина. Спонтанный распад сопровождается перераспределением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и метиновых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основным желчным пигментом у человека и плотоядных животных:

Основное место образования билирубина – печень, селезенка и, по-видимому, эритроциты (при распаде их иногда разрывается одна из метиновых связей в протопорфирине). Образовавшийся во всех этих клетках билирубин поступает в печень, откуда вместе с желчью попадает в желчный пузырь. Билирубин, образовавшийся в клетках системы макрофагов, называется свободным, или непрямым, билирубином, поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови и для его определения в крови необходимо предварительное осаждение белков спиртом. После этого билирубин вступает во взаимодействие с диазореактивом Эрлиха.

В крови взрослого здорового человека содержится относительно постоянное количество общего билирубина – от 4 до 26 мкмоль/л, в среднем 15 мкмоль/л. Около 75% этого количества приходится на долю непрямого билирубина. Повышение его концентрации в крови до 35 мкмоль/л приводит к желтухе. Более высокий уровень билирубина в крови вызывает явления тяжелого отравления. Непрямой билирубин, поступая с током крови в печень, подвергается обезвреживанию путем связывания с глюку-роновой кислотой. В этом процессе принимают участие особый фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза и УДФ-глюкуроновая кислота, являющаяся донором глюкуроновой кислоты. При этом к билирубину присоединяются 2 остатка глюкуроновой кислоты с образованием сравнительно индифферентного комплекса – билирубин-диглюкуронида, хорошо растворимого в воде и дающего прямую реакцию с диазореактивом. В желчи всегда присутствует прямой билирубин. В крови количество прямого и непрямого билирубина, а также соотношение между ними резко меняются при поражениях печени, селезенки, костного мозга, болезнях крови и т.д., поэтому определение содержания обеих форм билирубина в крови имеет существенное значение при дифференциальной диагностике различных форм желтухи. При желчнокаменной болезни в составе желчных камней наряду с основным их компонентом – холестерином всегда обнаруживается непрямой билирубин. Вследствие плохой растворимости в воде он выпадает в осадок в желчном пузыре в виде билирубината кальция, участвующего в формировании камней.

Читайте также:  Когда непрямой билирубин ниже нормы

Дальнейшая судьба желчных пигментов, точнее билирубина, связана с их превращениями в кишечнике под действием бактерий. Сначала глюкуроновая кислота отщепляется от комплекса с билирубином и освободившийся билирубин подвергается восстановлению в стеркобилиноген, который выводится из кишечника. В сутки человек выделяет около 300 мг стеркобилиногена. Последний легко окисляется под действием света и воздуха в стеркобилин. Механизм бактериальных превращений билирубина до стеркобилина до конца еще не расшифрован. Имеются данные, что промежуточными продуктами восстановления являются последовательно мезобилирубин и мезобилиноген (уробилиноген). После всасывания небольшая часть мезобилиногена поступает через воротную вену в печень, где подвергается разрушению с образованием моно- и дипиррольных соединений. Кроме того, очень небольшая часть стеркобилиногена после всасывания через систему геморроидальных вен попадает в большой круг кровообращения, минуя печень, и в таком виде выводится с мочой. Однако называть его уробилиногеном не совсем точно. Суточное содержание стеркобилиногена в моче составляет около 4 мг, и, пожалуй, именно стеркобилиноген является нормальной органической составной частью мочи. Если с мочой выделяется повышенное содержание уробилиногена (точнее, мезобилиногена), то это является свидетельством недостаточности функции печени, например, при печеночной или гемолитической желтухе, когда печень частично теряет способность извлекать этот пигмент из крови воротной вены. Химически уробилиноген (мезобилиноген) неидентичен стеркобилиногену (уробилиногену) мочи. Исчезновение стеркобилиногена (уробилиногена) из мочи при наличии билирубина и биливердина является свидетельством полного прекращения поступления желчи в кишечник. Такое состояние часто наблюдается при закупорке протока желчного пузыря (желчнокаменная болезнь) или общего желчного протока (желчнокаменная болезнь, раковые поражения поджелудочной железы и др.).

Таким образом, количественный и качественный анализ желчных пигментов в моче может представлять большой клинический интерес.

Оценка характера нарушений пигментного обмена проводится по результатам исследования билирубина сыворотки крови и билирубина и его метаболитов в моче и кале.

Процесс превращения свободного (непрямого) билирубина, образующегося при разрушении эритроцитов и распаде гемоглобина в органах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), в билирубин-диглюкуронид (связанный, или прямой билирубин) в печеночной клетке (рис. 5.9) осуществляется в три этапа (на рисунке обозначены римскими цифрами):

Процессы обезвреживания свободного (непрямого) билирубина и мезобилиногена (уробилиногена) в печеночной клетке. Бн — свободный (непрямой) билирубин; Б-Г — билирубин-глюкуронид (связанный, или прямой билирубин); Мбг — мезобилиноген (уробилиноген).

Римскими цифрами обозначены этапы обезвреживания

1. I этап — захват билирубина (Б) печеночной клеткой после отщепления альбумина;

2. II этап — образование водорастворимого комплекса билирубин-диглюкуронида (Б-Г);

3. III этап — выделение образовавшегося связанного (прямого) билирубина (Б-Г) из печеночной клетки в желчные канальцы (проточки).

Дальнейший метаболизм билирубина связан с поступлением его в желчные пути и кишечник (рис. 5.10). В нижних отделах желчевыводящих путей и кишечнике под воздействием микробной флоры происходит постепенное восстановление связанного билирубина до уробилиногена. Часть уробилиногена (мезобилиноген) всасывается в кишечнике и по системе воротной вены вновь попадает в печень, где в норме происходит практически полное его разрушение (см. рис. 5.9). Другая часть уробилиногена (стеркобилиноген) всасывается в кровь в геморроидальных венах (рис. 5.10), попадая в общий кровоток и выделяясь почками с мочой в незначительных количествах в виде уробилина, который часто не выявляется клиническими лабораторными методами. Наконец, третья часть уробилиногена превращается в стеркобилин и выделяется с калом, обусловливая его характерную темно-коричневую окраску.

Общая схема метаболизма билирубина в организме.

Следы уробилина в моче качественными методами, обычно используемыми в клинике, не определяются

При поражении паренхимы печени (паренхиматозной, или печеночной желтухе) у больных с гепатитами, циррозом, раком и другими заболеваниями печени происходит повреждение ранее описанных четырех процессов, протекающих в гепатоците.

Уровень этого показателя в крови изменяется с возрастом.

Нарушение процессов обезвреживания билирубина и мезобилиногена (уробилиногена) в печеночной клетке при паренхиматозной желтухе.

Нарушение захвата свободного билирубина печеночной клеткой (I) и связывания его с глюкуроновой кислотой (II) ведет к увеличению в крови свободного (непрямого) билирубина (Бн). Нарушение выделения билирубин-глюкуронида (прямого билирубина) из печеночной клетки в желчные капилляры, обусловленное воспалением, деструкцией, некрозами и снижением проницаемости мембран гепатоцитов, приводит к регургитации желчи обратно в синусоиды и в общий кровоток и, соответственно, к увеличению содержания в крови связанного (прямого) билирубина (Бп).

Наконец, нарушение функции гепатоцитов сопровождается также утратой способности печеночной клетки захватывать и метаболизировать всосавшийся в кишечнике уробилиноген (мезобилиноген), который в больших количествах попадает в общий кровоток и выделяется с мочой в виде уробилина.

Таким образом, при паренхиматозной желтухе в крови увеличено содержание как свободного (непрямого), так и связанного (прямого) билирубина. Последний, являясь хорошо растворимым в воде соединением, легко проходит почечный барьер и появляется в моче, обуславливая ее темную окраску («цвет пива»). В моче также в больших количествах присутствует уробилин (мезобилиноген). В кале содержание стеркобилина может быть несколько уменьшено в связи с нарушением выделения гепатоцитами желчи.

Общая схема нарушения метаболизма билирубина в организме при паренхиматозной желтухе. Объяснение в тексте

Механическая (обтурационная) желтуха развивается при обтурации внепеченочных желчевыводящих путей камнем или сдавлении общего желчного протока опухолью (рак головки поджелудочной железы, метастазы рака в лимфатические узлы ворот печени). В результате этого блокируется выделение желчи в кишечник и, соответственно, не образуется уробилиноген (мезобилиноген и стеркобилиноген). В связи с этим уробилин в моче и стеркобилин в кале полностью отсутствуют (ахоличный кал). В крови значительно нарастает уровень связанного (прямого) билирубина, поскольку его образование печеночной клеткой длительное время не нарушено. Соответственно, в моче появляется большое количество связанного билирубина и моча приобретает темный цвет («цвет пива»).

При гемолитической желтухе происходит образование в РЭС большого количества свободного (непрямого) билирубина, который полностью не успевает метаболизироваться в печени, хотя функция гепатоцитов не нарушена и они работают с повышенной нагрузкой. В результате в крови увеличивается содержание свободного (непрямого) билирубина, который не проходит почечный барьер и не попадает в мочу. Поскольку количество связанного (прямого) билирубина, выделяемого печенью в кишечник (и, соответственно, стеркобилиногена) существенно увеличивается, в моче значительно повышен уровень стеркобилиногена (уробилина), попадающего в общий кровоток из геморроидальных вен.

Основные лабораторные признаки желтух различного происхождения

Следует иметь в виду, что иногда в клинической практике характер нарушений пигментного обмена может существенно отличаться от приведенных выше лабораторных критериев различных видов желтух. Так, при тяжелом поражении паренхимы печени, особенно в сочетании с выраженным холестазом, выделение связанного (прямого) билирубина в кишечник и, соответственно, образование метаболитов билирубина (мезобилиногена, стеркобилиногена), резко уменьшено. Это приводит к значительному уменьшению содержания стеркобилина в кале (ахоличный кал) и уробилина (мезобилиногена) в моче. Наряду с резким возрастанием в крови уровня связанного (прямого) билирубина, это может напоминать нарушения пигментного обмена, характерные для механической желтухи.

Такая ситуация нередко возникает при остром вирусном гепатите (болезни Боткина) и других заболеваниях. Характерно, что по мере восстановления функции печени и купирования холестаза в моче у таких больных появляется уробилин, а в кале — стеркобилин. Соответственно выравниваются показатели связанного и несвязанного билирубина в крови.

Нередко при относительно длительном течении заболеваний, сопровождающихся закупоркой желчного протока и развитием механической желтухи (желчнокаменная болезнь, рак головки поджелудочной железы), в процесс вторично вовлекается также паренхима печени, что приводит к частичному нарушению захватывания и связывания непрямого билирубина и к повышению его содержания в сыворотке крови (наряду со связанным билирубином, что характерно для механической желтухи). Одновременно изменяются и другие лабораторные показатели, свойственные поражению паренхимы печени.

Дата добавления: 2014-01-14 ; Просмотров: 4792 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector