Меню Рубрики

Эстрадиол при аденоме гипофиза

Эстрадиол при аденоме гипофиза

Дан анализ современных представлений о механизмах развития «неактивных» аденом гипофиза (НАГ), клинически не проявляющихся симптомами гиперсекреции гипофизарных гормонов. Частота сочетания НАГ и нарушений репродуктивной функции женщины, в первую очередь, синдрома поликистозных яичников, свидетельствует о патогенетической связи между данными видами патологии. С этих позиций рассматриваются вопросы диагностики НАГ, подходы к лечению патологии репродуктивной системы в сочетании с НАГ, а также самой аденомы гипофиза.

Аденомы гипофизадоброкачественные опухоли аденогипофиза, которые составляют около 15 % всех внутричерепных опухолей [8, 66]. На аутопсии аденомы гипофиза обнаруживают у 10-20% умерших от не связанных с поражением гипофиза болезней. Аденомы гипофиза, протекающие без клинических проявлений гиперсекреции гипофизарных гормонов, называют «неактивными» (non-active) аденомами гипофиза (НАГ). В литературе применяются также термины «клинически нефункционирующие» аденомы (clinically nonfunctioning adenomas) или «молчащие» (silent) аденомы. НАГ составляют 25-30 % всех опухолей гипофиза [39], тогда как при супраселлярной локализации их процент возрастает до 70 [50, 55].

Следует различать понятия НАГ и «инциденталомы», последнее нередко встречается в зарубежной литературе [51]. Инциденталомы (incident-случайность) — опухолевые образования, обнаруживаемые в каком-либо органе случайно при более детальном обследовании пациента. Гипофизарные инциденталомы могут быть как НАГ, так и гормонально активными аденомами, например, пролактиномами.

Аденомы гипофиза классифицируют по морфологическим характеристикам, гормональной активности, степени распространения [66]. По размерам опухоли гипофиза разделяют на микроаденомы (менее 1 см в диаметре) с интраселлярным ростом и макроаденомы с супраселлярным распространением (диаметр более 1 см).

У женщин НАГ нередко сочетаются с патологией репродуктивной системы. У 88% женщин с НАГ выявляется синдром поликистозных яичников (СПKЯ), у 23% — вторичный гипогонадизм с аменореей [4]. Чаще к гинекологу обращаются пациентки, у которых имеются микроаденомы гипофиза, поскольку при больших размерах опухоли ведущими являются неврологические и офтальмологические нарушения, а нарушения со стороны репродуктивной системы отходят на второй план.

В настоящей статье рассматриваются патогенетические связи между НАГ и патологией репродуктивной системы у женщин, вопросы диагностики НАГ, а также подходы к лечению патологии репродуктивной системы при НАГ и самой аденомы гипофиза.

Патогенез НАГ и его связи с патологией репродуктивной системы

По современным представлениям, основанным на достижениях молекулярной биологии, аденомы гипофиза, в том числе НАГ, являются продуктом моноклональной пролиферации генетически трансформированных соматических клеток [39, 58, 66]. Однако развитие опухоли гипофиза — многоэтапный процесс, в который вовлекаются, наряду с соматическими мутациями в гипофизарных клетках, многие другие дополнительные факторы — гормональные, аутокринные и паракринные. Важными патогенетическими факторами, участвующими в туморогенезе в гипофизе, являются гормоны гипоталамуса, нейромедиаторы и факторы роста [16, 32, 58, 66]. Вместе с тем следует подчеркнуть, что нарушения гипоталамической регуляции и другие указанные факторы в отличие от онкогенных мутаций скорее всего лишь способствуют развитию опухоли гипофиза, но не являются ее непосредственной причиной.

Поскольку доказано, что клетки гипофиза способны вырабатывать различные ростовые факторы, в том числе основной фактор роста фибробластов, обладающий мощным митогенным и ангиогенным потенциалом, и имеют соответствующие рецепторы [66], возможность участия ростовых факторов в патогенезе гипофизарных опухолей не вызывает сомнения.

Хотя клинические признаки гормональной гиперсекреции при НАГ отсутствуют, такие опухоли, по данным гистоморфологического и молекулярно-биологического исследования, а также исследований на клеточных культурах, имеют необходимые органеллы для синтеза гормонов и способны к их синтезу и секреции [7, 17]. НАГ могут развиваться из разных клеток аденогипофиза, однако чаще всего они происходят из гонадотрофов. Более 80% этих опухолей синтезируют лютеинизирующий (ЛГ) и/или фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны или их свободные — или -субъединицы. «Немые» кортикотрофные, соматотрофные или лактотрофные аденомы обнаруживаются значительно реже [43]. В 90% случаев в клетках НАГ обнаруживаются белки секреторных гранул — хромогранины А и В и секретогранин 2 [41, 45].

Как отмечено выше, наибольшая доля в структуре репродуктивной патологии при НАГ принадлежит СПКЯ. Рассмотрим современные представления о патогенезе этого заболевания. Согласно одной из теорий, СПКЯ развивается в результате «порочного» цикла образования андростендиона [31, 48]. Последний может частично продуцироваться в надпочечниках и ароматизируется на периферии в эстрон. Повышение уровня эстрона в крови приводит к увеличению секреции ЛГ гонадотрофами гипофиза. ЛГ, в свою очередь, вызывает или поддерживает повышенную овариальную секрецию андростендиона. Вторая, альтернативная, теория рассматривает СПКЯ как форму функциональной гонадотропин-зависимой овариальной гиперандрогении [31]. По этой теории основу нарушений при СПКЯ составляет повышение внутрияичниковой концентрации андрогенов. Локальное повышение уровня андрогенов способствует фолликулярной атрезии и ответственно за ановуляцию как результат прямого действия андрогенов на яичник. Андрогены, попадая в кровеносное русло, вызывают вирилизирующие изменения, развитие гирсутизма. Процессы, способные приводить к повышению уровня андрогенов в яичниках, включают атрезию фолликулов, которая может быть как причиной, так и результатом избытка андрогенов, повышение продукции андрогенов вне яичников, дефекты в биосинтезе эстрогенов из андрогенов в яичниках и дисрегуляцию секреции андрогенов, которая может быть результатом как избыточной секреции ЛГ гипофизом, так и усиления действия ЛГ инсулином, инсулиноподобными и другими ростовыми факторами [31].

СПКЯ может сочетаться с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью [28, 61]. Описаны следующие эффекты инсулина в яичниках [31]: 1) стимуляция in vitro андрогенной секреции стромой яичников у женщин с гиперандрогенией; 2) его синергизм с ЛГ в стимуляции андрогенной продукции яичниками in vitro, осуществляющийся непосредственно через инсулиновые рецепторы (мРНК инсулиновых рецепторов найдена в яичнике на всех стадиях развития фолликулов в яичнике); 3) повышение продукции андрогенов за счет влияния на сложную интраовариальную систему инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) и связывающих их белков. Кроме того, инсулин способен понижать сывороточную концентрацию сексгормонсвязывающего глобулина (СГСГ), что приводит к повышению уровня свободного тестостерона в крови. Участие ростовых факторов в патогенезе как СПКЯ, так и НАГ указывает на сходство их базовых механизмов.

При НАГ, кроме СПКЯ может наблюдаться гипогонадизм и выявляться функциональная гиперпролактинемия [39]. Механизм развития этих изменений при больших размерах аденомы состоит в сдавлении и повреждении опухолью клеток, продуцирующих гонадотропины и/или пролактин (ПРЛ). Второй из возможных причин нарушения патологии репродуктивной функции при НАГ является «феномен пересеченной ножки» — сдавление макроаденомой портальных сосудов гипофиза и нарушение гипоталамо-гипофизарных связей. Гипогонадизм может быть обусловлен ингибирующим влиянием ПРЛ на продукцию гонадотропинов, прогестерона и эстрогенов, а также на процесс лютеинизации [5]. После оперативного удаления опухоли происходит декомпрессия клеток гипофиза и гормональный статус нередко восстанавливается. Однако когда изменения гормонального статуса связаны с ишемическим некрозом клеток гипофиза, восстановительные возможности после операции ограничены. В ткани самой опухоли также может происходить апоплексия и склерозирование (часто при длительной терапии препаратами бромокриптина). В этих случаях клинически отмечается ремиссия, а при компьютерной или магнитно-резонансной томографии (соответственно КТ или МРТ) в области гипофиза диагностируется функционально неактивная кистозная аденома.

Нарушения функции репродуктивной системы при НАГ могут быть обусловлены аномальной, нециклической продукцией гонадотропинов или их субъединиц клетками аденомы. Физиологическая роль свободных субъединиц гонадотропинов остается неясной. Однако в литературе появились данные, позволяющие предполагать возможность самостоятельного влияния -субъединицы гликопротеиновых гормонов нарепродуктивную систему [52].

Определенная роль в патогенезе НАГ может принадлежать периферическим звеньям в системе обратной связи яичники — гипоталамус — гипофиз. Известно, что хроническая гиперэстрогения приводит к гиперплазии клеток гипофиза и может вызывать развитие аденомы [34]. Вероятно, состояния, сопровождающиеся повышением содержания эстрогенов в крови (в их числе СПКЯ), могут способствовать развитию аденом гипофиза.

Все виды физиологической (менопауза) или патологической (синдром истощенных или резистентных яичников) гипофункции яичников приводят к стимуляции секреции гонадотропинов гипофизом, а подобная нагрузка на клетки гипофиза может быть причиной компенсаторной клеточной гиперплазии и, возможно, способствует развитию аденомы. В целом анализ механизмов развития НАГ и нередко сочетающихся с ними нарушений репродуктивной функции, в первую очередь СПКЯ, свидетельствует о существовании патогенетической взаимосвязи этих видов патологии, что необходимо учитывать при их диагностике и лечении.

Диагностика НАГ В отличие от гормонально-активных аденом, НАГ не имеют каких-либо специфических клинических симптомов и не проявляются классическими синдромами гиперсекреции гормонов (болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия и др.)

Небольшие НАГ чаще выявляются как находка при рентгенографии черепа.

Микроаденомы ( в том числе нефункционирующие), в отличие от макроаденом, не проявляются симптомами сдавления опухолью окружающих тканей (неврологическими и глазными симптомами), однако, как и при больших опухолях, может наблюдаться гиперпролактинемия, происхождение которой пока гипотетично.

Эндокринным проявлением НАГ может быть частичный или полный (при макроаденомах) гипопитуитаризм [41, 50, 55]. Нередко следствием этого являются расстройства менструального цикла, ановуляция и бесплодие, снижение либидо.

Несмотря на ведущую роль в диагностике НАГ инструментальных методов обследования, анамнестические и клинические данные помогают диагностировать наличие аденомы на более ранних этапах заболевания. При обследовании немецкими авторами 517 пациентов (из них 311 женщин) установлено, что среднее анамнестическое время при НАГ у женщин составило около 2 лет, что значительно больше, чем у мужчин (1 год) [64].

При этом наиболее частыми начальными симптомами явились олиго- или аменорея (у 57,9% пациенток), дефекты полей зрения (у 11,6% больных), головная боль (у 11,3%). По данным других авторов [14], менструальные нарушения могут иметь место у 78,3% больных с НАГ.

Наиболее часто встречающаяся при НАГ патология репродуктивной системы — СПКЯ. Данный синдром включает целый спектр симптомов, среди которых чаще встречаются опсоменорея, бесплодие, гирсутизм и метаболические изменения [38].

При обследовании таких больных выявляются хроническая ановуляция, повышенное отношение ЛГ/ФСГ (» 2) и гиперандрогения [48]. В последние годы установлено, что при СПКЯ нередко возникают инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [24, 29].

Ведущая роль в выявлении НАГ принадлежит методам лучевой диагностики. При рентгено-краниографии оценивают признаки повышенного внутричерепного давления и состояние турецкого седла, участки обызвествления. Двуконтурность турецкого седла, остеопороз и(или) отклонение спинки при сохраненных размерах турецкого седла указывают на вероятность наличия микроаденомы гипофиза [3].

Для более точной диагностики используется КТ или МРТ, при этом предпочтение отдается МРТ c контрастированием гадолиниумом [47, 62, 68]. Для решения спорных вопросов рекомендуется проведение МРТ с контрастированием в динамике [49]. Имеются результаты успешного применения для диагностики микроаденом гипофиза позитронно-эмиссионной томографии [8]. Однако вопросы дифференциальной диагностики между НАГ и гормонально-активными аденомами остаются за пределами возможностей методов визуализации.

При исследовании гормонального статуса в сыворотке крови больных с НАГ может отмечаться некоторое повышение уровня ФСГ, -ФСГ, -субъединицы и реже ЛГ [1, 2, 33, 39]. ЛГ-секретирующие опухоли редки, но в этом случае может отмечаться повышение уровня тестостерона. Уровень ФСГ в сыворотке крови оказывается повышенным примерно у 15% пациентов, что в 48% случаев сочетается с секрецией -субъединицы. Аденомы, секретирующие только -субъединицу, встречаются в 7% случаев [39]. Существенное значение в дифференциальной диагностике НАГ имеют функциональные фармакодинамические пробы. В их числе пробы с использованием препаратов, стимулирующих секрецию ПРЛ (с метоклопрамидом, тиролиберином, сульпиридом, хлорпромазином, инсулиновой гипогликемией, циметидином). С целью изучения функциональных резервов тропных гормонов гипофиза и для ранней диагностики микроаденом применяют пробы с тиролиберином (тиреотропин-рилизинг-гормон — ТРГ) — исследуют реакцию тиреотропного гормона (ТТГ), ПРЛ, соматотропного гормона (СТГ); с люлиберином и эстрадиолом — определяют реакцию гонадотропинов; с глюкозой и аргинином — СТГ; с инсулином — СТГ и адренокортикотропного гормона (АКТГ); с метопироном и лизинвазопрессином — АКТГ. Большинство этих проб используется с научными целями, в клинической практике их применение ограничено [5].

Наиболее часто используют пробы с ТРГ и метоклопрамидом. Считается, что прирост уровня ПРЛ более чем в 3,5 раза на 20-30-й минуте пробы с ТРГ позволяет исключить наличие пролактиномы. При гиперпролактинемии неопухолевого генеза пик реакции ПРЛ на стимуляцию ТРГ может быть нормальным или сниженным, но суммарный прирост над исходным уровнем, как правило, выше, чем при гиперпролактинемии опухолевого генеза. При наличии пролактиномы реакция ПРЛ снижена или отсутствует. Есть сообщения, где отмечено влияние ТРГ на выделение гонадотропинов и -субъединицы гликопротеиновых гормонов у больных с НАГ [23, 39, 57].

Метоклопрамид (церукал), являясь антагонистом дофамина центрального действия, оказывает стимулирующее влияние на секрецию ПРЛ. В норме максимальная секреция ПРЛ на фоне пробы превышает исходную в 10-15 раз. Пролактинома обычно рефрактерна к метоклопрамиду, при этом базальный уровень ПРЛ оказывается выше (более 2000 мЕД/л), чем при НАГ. При функциональной гипепролактинемии реакция гормона на стимулятор может быть снижена [6].

Тест с люлиберином (ЛГ-рилизинг-гормон; ЛГРГ) или его аналогами позволяет исследовать функциональные резервы гонадотрофов гипофиза и прогнозировать эффект дальнейшей терапии этими препаратами.

Предпринимаются попытки установления маркеров, специфических для НАГ. На эту роль, как считают некоторые авторы, могут претендовать: -субъединица гликопротеиновых гормонов, хромогранины А и В и секретогранин 2 [1, 8]. Однако это является предметом дальнейшего изучения.

НАГ необходимо дифференцировать с гормонально-активными опухолями гипофиза (соматотропиномами, пролактиномами, АКТГ-секретирующими аденомами, тиреотропиномами, гонадотропиномами). Как было указано выше, в клинической картине небольших гормонально-активных инцинденталом классические симптомы гиперсекреции гипофизарных гормонов могут отсутствовать, а изменения гормонального статуса могут быть очень незначительными. НАГ также необходимо отличать от других опухолей и патологических процессов в центральной нервной системе и в области турецкого седла (краниофарингиомы, невриномы, метастатические очаги, различные виды обызвествлений, кисты, воспалительные процессы в гипофизе, опухоли нейрогипофиза и др.). Специального упоминания заслуживает сложность дифференциальной диагностики микроаденом гипофиза и аутоиммунного лимфоцитарного гипофизита, при котором (как и при КНАГ) может иметь место дефицит того или иного гормона гипофиза вплоть до пангипопитуитаризма [56, 60] или незначительная гиперсекреция гипофизарных гормонов (часто ПРЛ). Считается, что лимфоцитарный гипофизит — самостоятельный процесс, который не является осложнением аденомы гипофиза. Маловероятно также, что аденома может быть результатом предшествующего воспаления в ткани гипофиза. Диагноз лимфоцитарного гипофизита основывается на увеличении размеров гипофиза (по данным МРТ) и на данных пункционной биопсии гипофиза [60]. В качестве маркеров лимфоцитарного гипофизита рекомендуется определять антигипофизарные аутоантитела в крови, которые могут иметь место у пациентов еще в доклинической стадии. Для сохранения функции гипофиза в случае воспаления рекомендуется проведение глюкокортикоидной терапии, так как длительно существующий лимфоцитарный гипофизит приводит к атрофии гипофиза [25, 60]. Известны случаи сочетания лимфоцитарного гипофизита с микроаденомой, подтвержденные при биопсии, a в последнее время получены данные о возможном присутствии в крови пациентов с НАГ антигипофизарных аутоантител, которые, однако, нельзя рассматривать как маркеры опухоли.

Читайте также:  Как повышается эстрадиол при беременности

Таким образом, визуальные методы диагностики НАГ не всегда достоверны, и, следовательно, необходим поиск путей наиболее точной верификации данной патологии.

Подходы к лечению патологии репродуктивной системы при НАГ

Поскольку основную долю в структуре патологии репродуктивной системы при НАГ составляет СПКЯ, рассмотрим подходы к терапии такой сочетанной патологии. Для лечения СПКЯ используются как консервативные, так и оперативные методы.

Агонисты дофамина. При СПКЯ обнаружены нарушения моноаминергической регуляции с изменением соотношения нейромедиаторов (дофамина, серотонина, норадреналина), что может приводить к патологической секреции гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом [9, 20]. Хотя этот механизм при СПКЯ не является ведущим, терапия агонистами дофамина (парлодел, абергин) в некоторых случаях (чаще при наличии функциональной гиперпролактинемии) может приводить к нормализации функции яичников.

Эстроген-гестагенные препараты. При сочетании СПКЯ с НАГ особая осторожность должна соблюдаться при использовании препаратов, содержащих эстрадиол (например «Диане-35>), поскольку последний может не только вызывать гиперплазию лактотрофов, но и способствовать росту опухоли [34, 53]. В этом случае предпочтение следует отдавать гестагенным препаратам.

Стимуляторы овуляции. Индукция овуляции при СПКЯ, когда нередко имеет место хроническая ановуляция, может осуществляться кломифенцитратом (КЦ). Показано, что КЦ оказывает антиандрогенное влияние на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но механизм, лежащий в основе индукции им овуляции, остается до конца неясным [12].

Считают, что КЦ блокирует рецепторы к эстрогенам в гипофизе и вызывает их десенсибилизацию. Действие КЦ зависит от исходного уровня эстрогенов в организме. При гиперэстрогении он проявляет выраженную антиэстрогенную активность, тогда как при сниженной эстрогенной насыщенности дает слабый эстрогенный эффект. Хотя применение КЦ у женщин с СПКЯ приводит к временному повышению уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови [40, 67], только это оказывается недостаточным, чтобы вызвать инициацию фолликулогенеза и своевременную овуляцию. Отмечено, что через 2 дня от начала лечения КЦ уровень циркулирующего в крови ИРФ-1, который является сильным митогенным и метаболическим агентом, уменьшается на 30%, а уровень СГСГ повышается на 23% [22]. Это приводит к увеличению уровня ИРФ-1 в фолликуле [30]. ИРФ-1 в фолликуле в качестве аутокринного и паракринного стимулятора вместе с ФСГ усиливает активность ароматазы, увеличивая продукцию эстрогенов в клетках гранулезы, что приводит к созреванию фолликулов и овуляции [13]. За счет повышения уровня СГСГ уменьшается уровень биологически активных циркулирующих андрогенов и эстрогенов в клетках-мишенях.

В последние годы для лечения СПКЯ стали применять синтетические аналоги ЛГРГ, которые в то же время, по некоторым данным [46], могут уменьшать размеры НАГ. Однако, этот вид терапии недостаточно широко используется в практике из-за отсутствия полной определенности в вопросе влияния аналогов ЛГРГ на аденому, а также, возможно, из-за высокой стоимости этих препаратов. Продолжительное лечение аналогами ЛГРГ приводит к подавлению секреции гонадотропинов и снижает уровень овариальных андрогенов, а также индуцирует овуляцию после отмены препарата. Воздействие аналогов ЛГРГ объясняется так называемым феноменом «даун-регуляции>. Суть его в том, что длительное импульсное введение этих препаратов приводит к связыванию их с рецепторами ЛГРГ в гипофизе. В начале лечения часть рецепторов оказывается несвязанной и происходит постоянный ресинтез рецепторов (1-я фаза — стимуляции — характеризуется транзиторным повышением уровня ЛГ, ФСГ и половых стероидов в крови). При продолжении постоянного введения препарата (около 3 нед) рецепторы ЛГРГ перестают выявляться (2-я фаза — «десенситизации> и блокады секреции ЛГ). При терапии аналогами ЛГРГ значительно повышается уровень СГСГ в крови, что способствует оптимизации фолликулярной среды. Также повышается уровень ФСГ, снижается уровень ЛГ, тестостерона (Т) и андростендиона (А) в крови [65], что является важным фактором индукции овуляции. Наиболее благоприятны для улучшения овуляторной функции уменьшение отношения ЛГ/ФСГ и уровня Т и А в крови [36, 59]. В настоящее время изучается новая группа препаратов — антагонистов ЛГРГ, не дающих начальный стимулирующий эффект, а непосредственно, после первой инъекции, подавляющих секрецию ЛГ [37]. Возможно, их применение при сочетании СПКЯ и НАГ будет патогенетически более оправданным.

Также отмечено влияние аналогов ЛГРГ на белки, связывающие ИРФ. Снижение уровня ИРФ-связывающих белков при СПКЯ может увеличивать количество свободного ИРФ, который потенцирует ЛГ-индуцированный синтез андрогенов [26].

Альтернативой консервативному лечению СПКЯ (при его неуспехе) долгое время считалась билатеральная клиновидная резекция яичников [63]. Однако несмотря на эффективность данного метода, при его использовании велика вероятность развития периовариальной адгезии, которая может вызвать механическое (трубно-перитонеальное) бесплодие [11].

В конце 80-х годов стал более популярен метод электрокаутеризации яичников [35]. Независимые исследования с применением различных методик операции (лазерная вапоризация, электрокаутеризация) показали, что развитие периовариальной адгезии зависит от объема повреждения поверхности яичников. Частота адгезии варьирует от 20 до 80%, а овуляция восстанавливается у 50 — 90% пациенток в зависимости от используемой методики [27, 54]. Для уменьшения повреждения яичников используется лапароскопическая техника. Некоторые авторы рекомендуют уменьшать число диатермических точек, так как это приводит к снижению адгезии и достижению беременности в большом проценте случаев [15]. Обнаружено, что даже при применении односторонней (на одном яичнике) диатермии овариальная активность повышается в обоих яичниках. При этом достигается коррекция нарушенной яичниково-гипофизарной обратной связи и восстанавливается нормальный гонадотропиновый контроль за работой яичников [18]. Операционная травма яичника, как полагают, приводит к активации локальной продукции факторов роста, в том числе ИРФ-1, которые во взаимодействии с ФСГ могут стимулировать рост фолликулов в нетравмированном яичнике [19]. Электрокаутеризация яичников вызывает эндокринные изменения, сходные с таковыми при введении аналогов ЛГРГ [10].

Нормализация гормонального статуса позволяет достигнуть овуляции, и может положительным образом влиять на состояние аденомы гипофиза. В клинической практике (архив ЭНЦ РАМН — неопубликованные данные) отмечены случаи уменьшения размеров аденомы гипофиза или ее кистозного превращения после нормализации функции яичников. В то же время после удаления аденомы гипофиза может происходить обратное развитие СПКЯ [44].

Если у больной с нарушениями репродуктивной функции выявлена асимптомная микроаденома гипофиза, ее хирургическое лечение не показано. В таких случаях для контроля возможного роста опухоли рекомендуется наблюдение с использованием МРТ в динамике [39].

Хирургические методы лечения при НАГ применяют при развитии симптомов сдавления опухолью окружающих анатомических структур (в первую очередь зрительного нерва и гипофизарной ножки), а также при появлении у «неактивной> аденомы клинических или/и биохимических признаков повышенной гормональной активности, не поддающихся лечению консервативными методами. В настоящее время основным методом хирургического лечения НАГ является транссфеноидальное удаление аденомы [8, 39]. В случаях рецидива опухоли применяют послеоперационную радио- или протонотерапию.

Восстановление менструальной функции после оперативного лечения НАГ отмечено у 55% пациенток [14]. Благоприятными прогностическими факторами при хирургическом лечении НАГ являются 1) размеры аденомы менее 40 мм, 2) период аменореи менее 5 лет, 3) нормальный уровень гонадотропиновой секреции до операции.

Попытки консервативной терапии НАГ связаны с использованием бромокриптина (БК) и других агонистов дофамина. Однако данные разных исследователей о влиянии БК на размеры НАГ существенно различаются. Некоторые авторы приходят к выводу о нецелесообразности лечения НАГ препаратами БК [21], тогда как другие [46] указывают на уменьшение опухолей в размерах при использовании БК. Сходный терапевтический эффект описан при применении октреотида (аналог соматостатина), а также бусерелина (агонист ЛГРГ). В среднем уменьшение размеров опухоли наблюдалось в 17% случаев независимо от применяемого препарата и соответствовало эффекту при лечении БК (около 20% случаев) [8]. Как отмечено выше, действие агонистов ЛГРГ при его длительном применении основано на подавлении уровня ЛГ и ФСГ и снижении уровня половых стероидов в крови, что может способствовать восстановлению нарушенных взаимосвязей гипофиза и яичников. Однако длительное использование аналогов ЛГРГ приводит к «десенситизации> рецепторов в ткани аденомы [42]. Антагонисты ЛГРГ, в отличие от агонистов, вызывая те же эффекты, действуют немедленно после их назначения, без начального стимулирующего эффекта [37]. Эффективность применения агонистов ЛГРГ при НАГ до конца не изучена, и данные, имеющиеся в литературе, носят противоречивый характер [8, 46]. Эффективность антагонистов ЛГРГ при этой патологии пока не исследована.

В заключение следует отметить, что выявление НАГ нередко представляет значительные трудности и предполагает тщательную оценку клинической картины, большой спектр гормональных исследований и проведение фармако-динамических проб. Ведение больных с патологией репродуктивной системы в сочетании с НАГ включает длительное динамическое наблюдение за состоянием турецкого седла и самой аденомы методами КТ или МРТ, многократное исследование гормонального статуса, а также избирательный подбор терапевтических средств для коррекции патологии репродуктивной системы с учетом их возможного влияния на аденому гипофиза.

Гипофиз – это центральная эндокринная железа, которая влияет на рост, обмен веществ и репродуктивные функции в организме человека. Располагается в головном мозге в основании турецкого седла. Размеры гипофиза взрослого человека составляют примерно 9 х 7 х 4 мм, масса – около 0.5 гр. Гипофиз состоит из двух частей – передняя, аденогипофиз, и задняя, нейрогипофиз.

Функции передней части состоят в продукции гормонов, которые стимулируют деятельность щитовидной железы (тиреотропный гормон, ТТГ), яичников и семенников (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ и лютеинизирующий гормон, ЛГ), надпочечников (адренокортикотропный гормон, АКТГ), а также регулируют рост организма (соматотропный гормон, СТГ) и лактацию (пролактин).

Функции нейрогипофиза сводятся к продукции антидиуретического гормона, регулирующего водно – солевой обмен в организме, и окситоцина, регулирующего процессы родов и лактации.

При неблагоприятных воздействиях железистая ткань может увеличиваться в объеме и продуцировать избыточное количество гормонов – развивается аденома. Аденома гипофиза – это доброкачественная опухоль, развивающаяся из клеток аденогипофиза.

  • микроаденома – менее 1 см
  • макроаденома – более 1 см
  • гигантские аденомы – более 10 см
  • не выходящая за пределы турецкого седла — интраселлярная
  • растущая к верхушке турецкого седла – эндосупраселлярная
  • растущая к низу – эндоинфраселлярная
  • прорастающая турецкое седло в бок – эндолатероселлярная аденома
  • гормонально неактивные опухоли (около 40%)
  • гормонально активные аденомы (60%)

По характеру продуцируемых гормонов:

  • соматотропинома
  • гонадотропинома (ФСГ или ЛГ)
  • тиреотропинома
  • пролактинома
  • кортикотропинома
  • смешанные аденомы гипофиза (продуцируют сразу несколько гормонов, встречаются в 15% случаев)

По статистике, аденомы гипофиза составляют 10 – 15% всех опухолей головного мозга. Аденома встречается в возрасте 25 – 50 лет, с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Редко заболевание может развиваться у детей – 2-6% всех пациентов с аденомой составляют дети и подростки.

  • Нейроинфекции:
      • менингит, энцефалит
      • туберкулез с поражением центральной нервной системы
      • бруцеллез
      • полиомиелит
      • сифилис
  • Негативные влияния на плод во время беременности (токсические и лекарственные препараты, ионизирующее излучение)
  • Черепно – мозговые травмы, внутричерепные кровоизлияния.
  • Наследственность. У пациентов с синдромом множественного эндокринного аденоматоза, передающегося по наследству, при котором встречаются опухоли других желёз, заболеваемость аденомой гипофиза выше, чем у других людей.
  • Длительно протекающие аутоиммунные или воспалительные поражения щитовидной железы со снижением ее функции (гипотиреоз)
  • Гипогонадизм – врожденное недоразвитие яичников и яичек, или приобретенное поражение половых желёз вследствие радиоактивного излучения, аутоиммунных процессов и т.д.
  • Длительное применение комбинированных оральных контрацептивов, по последним данным, может приводить к развитию аденомы, так как эти препараты на протяжении многих менструальных циклов подавляют овуляцию, соответствующие гормоны яичниками не вырабатываются, и гипофизу приходится продуцировать большее количество ФСГ и ЛГ, то есть может развиться гонадотропинома.

Признаки, которыми может проявляться аденома, различаются в зависимости от вида опухоли.

Гормонально активная микроаденома проявляется эндокринными нарушениями, а неактивная может существовать несколько лет, пока не достигнет значительных размеров или не будет случайно выявлена при обследовании по поводу других заболеваний. У 12% людей существуют бессимптомные микроаденомы.

Макроаденома проявляется не только эндокринными, но еще и неврологическими нарушениями, вызванными сдавлением окружающих нервов и тканей.

Самая частая опухоль гипофиза, встречается в 30 -40% случаев всех аденом. Как правило, размеры пролактиномы не превышают 2 – 3 мм. У женщин встречается чаще, чем у мужчин. Проявляется такими признаками, как:

  • нарушения менструального цикла у женщин – нерегулярные циклы, удлинение цикла более 40 дней, ановуляторные циклы, отсутствие менструаций
  • галакторея – постоянное или периодическое выделение грудного молока (молозива) из молочных желез, не связанное с послеродовым периодом
  • невозможность забеременеть в связи с отсутствием овуляции
  • у мужчин пролактинома проявляется снижением потенции, увеличением молочных желез, нарушениями эрекции, нарушением образования сперматозоидов, приводящим к бесплодию.

Составляет 20 – 25% от общего числа аденом гипофиза. У детей по частоте встречаемости занимает третье место после пролактиномы и кортикотропиномы. Характеризуется повышенным уровнем гормона роста в крови. Признаки соматотропиномы:

  • у детей проявляется симптомами гигантизма. Ребенок быстро прибавляет в весе и росте, что обусловлено равномерным ростом костей в длину и ширину, а также ростом хрящей и мягких тканей. Как правило, гигантизм начинается в препубертатном периоде, за некоторое время до начала полового созревания и может прогрессировать вплоть до окончания формирования скелета (примерно до 25 лет). Гигантизмом считается увеличение роста взрослого человека более 2 – 2.05 м.
  • если соматотропинома возникла во взрослом возрасте, она проявляется симптомами акромегалии – увеличение кистей, стоп, ушей, носа, языка, изменение и огрубение черт лица, появление повышенного оволосения, бороды и усов у женщин, нарушения менструального цикла. Увеличение внутренних органов приводит к нарушению их функций.
Читайте также:  Почему не вырабатывается эстрадиол

Встречается в 7 — 10% случаев аденомы гипофиза. Характеризуется избыточной продукцией гормонов коры надпочечников (глюкокортикоиды), это называется болезнью Иценко – Кушинга.

  • «кушингоидный» тип ожирения – происходит перераспределение жировой прослойки и отложение жира в районе плечевого пояса, на шее, в надключичных зонах. Лицо приобретает «лунообразную», круглую форму. Конечности становятся более худыми в связи с атрофическими процессами в подкожной клетчатке и мышцах.
  • кожные нарушения – растяжки розово – фиолетового цвета (стрии) на коже живота, груди, бедер; усиленная пигментация кожи локтей, коленей, подмышек; повышенная сухость и шелушение кожи лица
  • артериальная гипертония
  • у женщин могут быть нарушения менструального цикла и гирсутизм – повышенное оволосение кожи, рост бороды и усов
  • у мужчин часто наблюдается снижение потенции

Редко встречается среди аденом гипофиза. Проявляется нарушениями менструального цикла, чаще отсутствием менструаций, снижением детородной функции у мужчин и женщин, на фоне уменьшенных или отсутствующих наружных и внутренних половых органов.

Также встречается очень редко, всего в 2 – 3% аденом гипофиза. Проявления ее зависят от того, первична эта опухоль или вторична.

  • для первичной тиретропиномы характерны явления гипертиреоза – похудание, дрожание конечностей и всего тела, пучеглазие, плохой сон, повышенный аппетит, усиленное потоотделение, высокое артериальное давление, тахикардия.
  • для вторичной тиреотропиномы, то есть возникшей из – за длительно существующей сниженной функции щитовидной железы, характерны явления гипотиреоза – отеки на лице, замедленная речь, увеличение массы тела, запоры, брадикардия, сухая, шелушащаяся кожа, хриплый голос, депрессия.
  • нарушения зрения – двоение в глазах, косоглазие, снижение остроты зрения на одном или обоих глазах, ограничение полей зрения. Значительные размеры аденомы могут привести к полной атрофии зрительного нерва и к слепоте
  • головная боль, не сопровождающаяся тошнотой, не изменяющаяся при смене положения тела, часто не купирующаяся приемом обезболивающих препаратов
  • заложенность носа, обусловленная прорастанием в дно турецкого седла

Возможно развитие недостаточности гипофиза, вызванное сдавлением нормальной гипофизарной ткани. Симптомы:

  • гипотиреоз
  • недостаточность надпочечников – повышенная утомляемость, сниженное артериальное давление, обмороки, раздражительность, мышечно – суставные боли, нарушение обмена электролитов (натрия и калия), низкий уровень глюкозы в крови
  • снижение уровня половых гормонов (эстрогены у женщин и тестостерон у мужчин) – бесплодие, снижение либидо и импотенция, снижение оволосения у мужчин на лице
  • у детей недостаток гормона роста приводит к замедленному росту и развитию

Эти симптомы аденомы гипофиза обусловлены изменением гормонального фона в организме. Могут наблюдаться раздражительность, эмоциональная неустойчивость, плаксивость, депрессия, агрессивность, апатия.

При подозрении на аденому гипофиза показаны консультации эндокринолога, невролога, нейрохирурга и окулиста. Назначаются следующие методы диагностики:

  • уровень пролактина в крови, норма составляет менее 20 нг/мл для женщин и менее 15 нг/мл для мужчин
  • проба с тиролиберином – в норме после внутривенного введения тиролиберина происходит увеличение продукции пролактина уже через 30 минут не менее, чем в два раза. Низкий уровень пролактина после тиролиберина может свидетельствовать в пользу пролактиномы гипофиза
  • уровень соматотропного гормона (СТГ) в крови, норма для детей от года до 18 лет – 2 – 20 мМЕ/л, для мужчин 0 – 4 мкг/л, для женщин – 0 -18 мкг/л.
  • адренокортикотропный гормон (АКТГ) в плазме крови, норма утром в 8.00 часов – менее 22 пмоль/л, вечером в 22.00 менее 6 пмоль/л, кортизол в плазме крови утром 200 – 700 нмоль/л, вечером 55 – 250 нмоль/л.
  • суточный ритм кортизола в крови
  • исследование суточной мочи на уровень кортизола, норма — 138 – 524 нмоль/сутки.
  • исследование электролитов в крови – натрий, калий, кальций, фосфор и др.
  • дексаметазоновый тест – исследование уровня кортизола в крови и моче после приема больших или малых доз дексаметазона
  • уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови, норма у женщин – на 7 – 9 день менструального цикла 3.5 – 13.0 МЕ/л, на 12 – 14 день – 4.7 – 22.0 МЕ/л, на 22 – 24 день – 1.7 — 7.7 МЕ/л. У мужчин ФСГ в норме – 1.5 – 12.0 МЕ/л.
  • уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови, норма – на 7 – 9 день цикла 2 – 14 МЕ/л, на 12 – 14 день — 24 – 150 МЕ/л, на 22 – 24 день — 2 – 17 МЕ/л. У мужчин – 0.5 – 10 МЕ/л.
  • тестостерон сыворотки крови у мужчин, норма общей фракции – 12 – 33 нмоль/л.
  • уровень тиретропного гормона (ТТГ), и гормонов щитовидной железы (Т3, Т;) в крови, норма – ТТГ – 0.4 – 4.0 мМЕ/мл, Т3 – 2.63 – 5.70 пмоль/л, Т4 – 9.0 – 19.1 пмоль/л.
  • приведенные нормы могут незначительно отличаться в лабораториях разных лечебных учреждений

Выбор метода лечения для каждого пациента определяется индивидуально, в зависимости от гормональной активности опухоли, клинических проявлений и размера аденомы.

При пролактиноме с уровнем пролактина в крови более 500 нг/мл применяется медикаментозная терапия, а при уровне пролактина менее 500 нг/мл, или более 500 нг/мл, но с отсутствием эффекта от медикаментов – показано оперативное лечение.

При соматотропиномах, кортикотропиномах, гонадотропиномах, гормонально неактивных макроаденомах показано оперативное лечение в сочетании с лучевой терапией. Исключение составляют соматотропиномы с бессимптомным типом течения – они могут лечиться без операции.

Назначаются такие группы препаратов:

  • антагонисты гормонов гипоталамуса и гипофиза – сандостатин (октреотид), ланреотид
  • препараты, блокирующие образование гормонов надпочечников (кетоконазол, цитадрен и др)
  • агонисты дофамина – каберголин (достинекс), бромокриптин

Медикаментозное лечение приводит к регрессу опухоли в 56% случаев, к стабилизации гормонального фона – в 31%.

Существует два способа оперативного удаления аденомы^

  • транссфеноидальный — через носовую полость
  • транскраниальный — с трепанацией черепа

В последние годы при наличии микроаденом или макроаденом, не оказывающих значимого влияния на окружающие ткани, выполняется транссфеноидальное удаление аденомы. При гигантских аденомах (более 10 см в диаметре) показано транскраниальное удаление.

Транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза возможно, если опухоль находится только в турецком седле или выходит за его пределы не более, чем на 20 мм. Осуществляется после консультации нейрохирурга в стационаре. Под общим наркозом пациенту осуществляется введение эндоскопической аппаратуры (оптоволоконный эндоскоп) через правый носовой ход до передней черепной ямки. Далее надрезается стенка клиновидной кости, освобождая доступ к области турецкого седла. Аденома гипофиза иссекается и удаляется.

Все манипуляции проводятся под контролем эндоскопа, а увеличенное изображение выводится на монитор, позволяя расширить обзор операционного поля. Продолжительность операции составляет 2 – 3 часа. На первые сутки после операции пациент может активизироваться, а на четвертые сутки может быть выписан из стационара при отсутствии осложнений. Полное излечение аденомы при этой операции достигается почти в 95% случаев.

Транскраниальная (открытая) операция проводится в тяжелых случаях путем трепанации черепа под общим наркозом. Из–за высокой травматичности этой операции и высокого риска осложнений современные нейрохирурги стараются прибегать к ней лишь при невозможности проведении эндоскопического удаления аденомы, например, при выраженном прорастании опухоли в ткани головного мозга.

Применяется при микроаденомах с низким уровнем активности. Может назначаться в сочетании с медикаментозным лечением. В последнее время распространен метод стереотаксической радиохирургии аденомы с применением Кибер — Ножа – осуществляется подача радиоактивного пучка непосредственно на ткань опухоли. Также продолжает оставаться актуальной гамма – терапия – излучение из источника вне тела.

Риск развития осложнений в послеоперационном периоде различается в зависимости от хирургической техники:

  • при транссфеноидальном доступе осложнения развиваются в 13%, а операционная летальность составляет 3%
  • при транскраниальном доступе – 27.9% и 7% соответственно.

Из осложнений могут развиться:

  • рецидив опухоли – развивается в 15 – 16%
  • дисфункция коры надпочечников
  • потеря зрения
  • дисфункция щитовидной железы
  • гипопитуитаризм – частичная или полная недостаточность гипофиза
  • нарушения речи, памяти, внимания
  • инфекционное воспаление
  • кровотечение из сосудов гипофиза после операции

Профилактикой осложнений после операции является медикаментозная коррекция гормонального фона в организме по результатам обследования.

В случае отсутствия медикаментозного или хирургического лечения значительные размеры опухоли могут привести к грубым нарушениям зрения и слепоте, что у каждого третьего пациента чревато инвалидизацией. Возможно кровоизлияние в ткани гипофиза с развитием его апоплексии и острой потери зрения.

В подавляющем большинстве случаев аденома гипофиза без лечения приводит к мужскому и женскому бесплодию.

Прогноз при своевременной диагностике и лечении благоприятный – излечение после операции наступает в 95%, при проведении медикаментозного сопровождения до, во время и после операции регресс симптомов и гормональных нарушений наблюдается в 94% случаев. При сочетании препаратов и операции с лучевой терапией отсутствие рецидивирования опухоли в первый год после начала лечения составляет 80%, а в первые пять лет – 69%.

Прогноз по восстановлению зрения благоприятный в случае, если аденома не больших размеров и существовала у пациента до начала лечения менее года.

Экспертиза трудоспособности проводится клинико – экспертной комиссией после выписки из стационара. Пациенту может быть присвоена инвалидность III, II, или I группы при эндокринно – обменных, трофических, офтальмо – неврологических нарушениях, а также при выраженных нарушениях функций и неспособности выполнять работу, например, при акромегалии, потере зрения, недостаточности коры надпочечников, нарушениях углеводного обмена и т.д.

Временная нетрудоспособность (больничный лист) для работающих пациентов определяется сроком на 2 – 3 месяца при первичном обследовании в стационаре, 1.5 – 2 месяца при лучевой терапии, 2 – 3 месяца при операции по поводу удаления аденомы гипофиза. Далее при сомнительном трудовом прогнозе – направление на МСЭ.

Тесты, используемые для диагностики аденом гипофиза, приведены в табл. 14-34.

Табл. 14-34. Тесты, используемые для диагностики аденом гипофиза (подробнее см. в тексте)

Исключите нарушения полей зрения в результате масс-эффекта

· ↓ при гипоадренализме (первичном или вторичном)

· Т4↓ и ТТГ↑ при первичном гипотиреоидизме (может приводить к тиреотропной гиперплазии)

· Т4↑ и ТТГ↓ при вторичном гипотиреоидизме

· Т4↑ и ТТГ↓ при первичном гипотиреоидизме

· Т4↑ и ТТГ↑ при ТТГ-секретирующих аденомах

· небольшое ↑ в результате воздействия на ножку гипофиза (см. с.426)

Гонадотропины (ФСГ, ЛГ) и половые стероиды (♀: эстрадиол; ♂: тестостерон)

· ↓ при гипогонадотропическом гипогонадизме (в результате масс-эффекта, вызывающего сдавление гипофиза)

· ↑ при гонадотропин-секретирующей аденоме

· ↓ при гипопитуитаризме (один из наиболее чувствительных маркеров)

Глюкоза плазмы крови натощак

· КТ с/без КУ (с реконструкцией во фронтальной плоскости) + ЦАГ

* могут быть сложности с интерпретацией результатов; определение свободного кортизола в суточном анализе мочи является более точным

Анамнез и клинический осмотр

Направлены на выявление признаков:

  1. эндокринной гиперфункции
  2. эндокринного дефицита (в результате масс-эффекта на гипофиз)
  3. нарушений полей зрения: для исключения битемпоральной гемианопсии
  4. нарушений ЧМН в кавернозном синусе ( III , IV , V 1 , V 2 , VI )

Стандартное исследование полей зрения производится путем периметрии с тангенциальным экраном (используется маленький объект красного цвета, т.к. потеря цвета является одним из ранних признаков компрессии хиазмы) или с помощью периметров Гольдмана или Хамфри (автоматический; для получения достоверных результатов требуется хороший контакт с пациентом).

Битемпоральная гемианопсия: классическая находка в случае сдавления хиазмы опухолью гипофиза. Этот симптом может возникнуть рано; у пациентов с хиазмой, расположенной дальше обычного, в результате компрессии переднего колена петли Вильбранда может наблюдаться верхне-наружная (височная) квадрантоанопсия (т.н. соединительная скотома).

Оценка базовых эндокринных функций (с изменениями)

См. также табл. 14-34. Можно получить информацию о типе опухоли, определить требуется ли замещение каких-либо гормонов, служит базовой линией для дальнейшего сравнения в процессе лечения. Включает оценку клинических признаков и лабораторных данных. Скрининговые тесты должны проводиться у всех больных с опухолями гипофиза. Внимание: избирательная потеря одного гипофизарного гормона вместе с утолщением ножки гипофиза является серьезным указанием на лимфоцитарный гипофизит.

1. уровень утреннего (8.00) кортизола: норма 6-18 μг/100 мл. Внимание: утренний кортизол может быть несколько повышен в норме. Пограничные показатели трудно интерпретировать

2. свободный кортизол в суточном анализе мочи: наиболее точный метод (почти 100% чувствительность и специфичность; ложно отрицательные результаты наблюдаются редко за исключением стрессовых ситуаций или хронического алкоголизма). Если результат не увеличен в несколько раз по сравнению с нормой, требуется еще по меньшей мере двукратное дополнительное его определение

3. если данные все равно остаются сомнительными,(ночной тест для подавления с небольшим количеством дексаметазона и др. информация)

B. дальнейшие исследования:

1. проба со стимуляцией козинтропином : для определения резерва кортизола. Определяют базовый уровень кортизола (тест можно проводить в любое время дня; взятие анализа натощак не требуется), вводят козинтропин ( Cortrosyn ®) 250 μг в/м или в/в (активный аналог АКТГ), затем проверяют уровень кортизола через 30 и 60 мин. Нормальный ответ: пиковый уровень кортизола >18 μг/дл с приращением >7 μг/дл или >20 μг/дл вне зависимости от приращения

Читайте также:  Влияние эстрадиола на сосуды

a. ответ ниже нормы указывает на надпочечниковую недостаточность. При первичной надпочечниковой недостаточности секреция АКТГ гипофизом повышена. При вторичной надпочечниковой недостаточности хронически пониженная секреция АКТГ вызывает атрофию надпочечников и отсутствие их реакции на острую экзогенную стимуляцию АКТГ

b. нормальная реакция позволяет исключить первичную и явную вторичную надпочечниковую недостаточность. Нормальный результат может быть и в случаях незначительного уменьшения гипофизарной секреции АКТГ, когда нет атрофии надпочечников. В этой ситуации могут быть показаны дальнейшие исследования с метирапоном или вызванная инсулином гипогликемия

2. проба толерантности инсулина : почти всегда ненормальный результат при СК. Вводят обычный (регулярный) инсулин 0,1 ед/кг в/в единоразово и определяют в крови уровни глюкозы, кортизола и гормона роста через 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин. (Внимание: во время проведения теста необходимо контролировать уровень глюкозы по анализам из пальца, чтобы в случае возникновения симптомов гипогликемии, сразу ввести глюкозу в/в). Если через 30 мин уровень глюкозы при анализе из пальца не стал регулярного инсулина в/в единоразово

2. щитовидная ось: скрининг функций щитовидной железы показан в табл. 14-35

Табл. 14-35. Скрининг функций щитовидной железы

· хронический первичный гипопитуитаризм с вторичной гиперплазией гипофиза (псевдоопухоль гипофиза), неотличимой от аденомы на КТ и МРТ; его необходимо иметь в виду у каждого пациента с объемным образованием в области гипофиза

· при первичном гипопитуитаризме Т4 будет низким, ТТГ будет повышен и ответная реакция ТТГ на стимуляцию тиреоид-рилизинг гормоном (см. текст) будет продолженной и повышенной (редко встречающаяся ТТГ-секретирующая аденома гипофиза обычно проявляется повышенным ТТГ и гипертиреоидизмом)

· патофизиология: потеря отрицательной обратной связи от гормонов гипофиза вызывает повышение секреции тиреоид-рилизинг гормона в гипоталамусе, что приводит к вторичной гиперплазии тиреотрофических клеток аденогипофиза. У пациента могут быть симптомы, связанные с увеличением гипофиза (зрительные нарушения, повышение ПРЛ из-за воздействия на ножку гипофиза, увеличение турецкого седла на краниограммах и т.д.)

· хроническая стимуляция повышенным тиреоид-рилизинг гормоном в редких случаях может вызвать тиреотрофическую аденому

· уровень ТТГ у пациентов с тиреотрофической гиперплазией обычно превышает 90-100

· гипофизарный гипотиреоидизм (вторичный гипотиреоидизм) составляет только ≈2-4% от всех случаев гипотиреоидизма

· у ≈23% пациентов с хромофобными аденомами при отсутствии лечения развивается вторичный гипотиреоидизм (сдавление гипофиза приводит к уменьшению уровня ТТГ)

· эти пациенты имеют сниженный уровень тиреоидных гормонов, низкий ТТГ и пониженную ответную реакцию на тест со стимуляцией тиреоид-рилизинг гормоном

· повышенный Т4 с субнормальным ТТГ

· может быть вызван: локальным гиперактивным узлом, циркулирующими антителами, которые стимулируют щитовидную железу или диффузной гиперплазией (базедова болезнь, т.н. офтальмический гипертиреоидизм)

· ТТГ-секретирующая аденома гипофиза вызывает повышение Т4 в результате повышения уровня ТТГ

· ТТГ-секретирующая аденома гипофиза вызывает повышение Т4 в результате повышения уровня ТТГ

A. скрининг: уровень Т4 (общий или свободный), ТТГ (т.н. тиреотропин)

B. дальнейшие исследования: проба со стимуляцией тиреоид-рилизинг гормоном (показана, если уровень Т4 низкий или пограничный): определите базовый уровень ТТГ, введите 500 μг тиреоид-рилизинг гормона в/в, определите ТТГ через 30 и 60 мин. Нарушенный ответ у пациентов с низким Т4 свидетельствует о гипофизарной недостаточности. Избыточный ответ указывает на первичный гипотиреоидизм

A. скрининг: содержание в плазме гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и половых стероидов (эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин)

B. дальнейшие исследования: не имеют значения для разграничения гипофизарных и гипоталамических нарушений

A. необходимо определять у всех пациентов с опухолями гипофиза. Интерпретация результатов приведена в табл. 14-36. Улучшение симптоматики после операции коррелирует с дооперационным уровнем ПРЛ. Если ПРЛ 200, то только ≈20% опухолей будут микроаденомами

Табл. 14-36. Значение уровня пролактина*

Эффект ножки гипофиза : ПРЛ является единственным гормоном гипофиза, который имеет ингибиторную регуляцию. Травма гипоталамуса или ножки гипофиза может вызвать умеренное повышение уровня ПРЛ в результате уменьшения выработкифактора, ингибирующего ПРЛ. Считается правилом, что процент вероятности того, что повышенный уровень ПРЛ связан с пролактиномой, составляет половину от уровня ПРЛ. Даже после полного удаления опухоли может сохраняться стойкое повышение уровня ПРЛ как результат повреждения ножки гипофиза (обычно ≤90 нг/мл; эффект ножки гипофиза сомнителен, если ПРЛ >150). Таких пациентов необходимо наблюдать; не следует использовать бромокриптин

Эффект крючка : сверхвысокий уровень ПРЛ может давать ложно отрицательные результаты в связи с тенденцией большого количества молекул ПРЛ препятствовать образованию необходимых сигнальных комплексов ПРЛ с антителами. Поэтому при больших аденомах с нормальным уровнем ПРЛ следует произвести анализы с несколькими разведениями сыворотки, чтобы избежать ложно отрицательных результатов

A. однократное определение уровня ГР может быть ненадежным показателем и в связи с этим не рекомендуется

B. уровень соматомедина-С (ИПФР- I )

2. нейрогипофиз (задний гипофиз): при опухолях гипофиза дефицит наблюдается редко

A. скрининг: проверьте адекватность АДГ по способности концентрировать мочу при ограничении поступления жидкости

B. дальнейшие исследования: определение АДГ в плазме крови в ответ на введение гипертонического р-ра

Специальные эндокринологические тесты

  1. тесты для выявления наличия гиперкортицизма (С’ s С) вне зависимости от этиологии, если результаты определения свободного кортизола в 24 анализе мочи являются неубедительными (обоснования для этих тестов приведены в табл. 14-37)

Табл. 14-37. Обоснование биохимических тестов, используемых для определения Cushing ’ s синдрома

· в норме небольшая доза дексаметазона подавляет выделение АКТГ путем отрицательного обратного влияния на гипоталамо-гипофизарную ось, приводя к уменьшению количества кортикостероидов в моче и плазме

· в ≥98% случаев С’sС подавление происходит, но со значительно более высоким порогом

· при опухолях надпочечников и в большинстве случаев эктопической продукции АКТГ (85-90%) (особенно при бронхогенном раке) подавления не происходит даже с большими дозами дексаметазона

· ответная реакция АКТГ на кортикотропин-рилизинг гормон является преувеличенной

· дексаметазон не влияет на результаты измерения уровня кортизола и 17-гидроксикортикостероидов в моче и в плазме

1. тест с подавлением небольшой дозой дексаметазона:

A. ночной тест с небольшой дозой: дают 1 мг дексаметазона РО в 23.00 и определяют кортизол в плазме на следующее утро в 8.00

1. кортизол s С (за исключением редких случаев, когда подавление происходит за счет низкого клиренса дексаметазона)

2. кортизол 5-10 μг/дл: неопределенный результат, который необходимо повторить

3. кортизол >10 μг/дл: вероятно имеет место С’ s С. Ложно положительный результат возможен в случае т.н. псевдо- Cushing ’ s состояния, при котором эктопическая продукция кортикотропин-рилизинг гормона вызывает гиперплазию гипофизарных кортикотрофов , что клинически не отличается от опухоли гипофиза, продуцирующей АКТГ (требуется дальнейшее обследование). Встречается у 15% пациентов с ожирением, у 25% госпитализированных и хронически больных пациентов, при высоком уровне эстрогенов, уремии и депрессии. Ложно положительные результаты также возможны у пациентов, страдающих алкоголизмом, и у получающих фенобарбитал или фенитоин в связи с повышенным метаболизмом дексаметазона, вызванного повышением деградации микросом в печени

B. двухдневный тест с небольшой дозой (используется в тех случаях, когда результаты ночного теста являются неубедительными): дают 0,5 мг дексаметазона РО каждые 6 ч ´ 2 д, начиная с 6.00 утра; суточный анализ мочи собирают до теста и на вторые сутки получения дексаметазона. В норме наблюдается подавление 17-гидроксикортикостероидов в моче ниже 4 мг/24 ч, в то время как у ≈95% пациентов с СК имеется ненормальная ответная реакция (бóльшие количества в моче)

2. другие тесты включают классический тест с подавлением небольшой дозой дексаметазона: требуется сбор мочи в течение 4 суток (используется нечасто)

  1. тесты для разграничения первичной болезни Кушинга (БК) (гипофизарная гиперсекреция АКТГ) от эктопической секреции АКТГ и опухолей надпочечников

1. определите уровень АКТГ в плазме: он должен быть пониженным при опухолях надпочечников

2. КТ живота: при опухоли надпочечника обычно удается обнаружить одностороннее объемное образование в области надпочечника; нормальные или увеличенные с обеих сторон надпочечники наблюдаются при АКТГ-зависимых состояниях

3. тест подавления большой дозой дексаметазона: NB : у почти 20% пациентов с С’ s Б не происходит подавления даже при использовании большой дозы дексаметазона; фенитоин также может влиять на подавление большой дозой дексаметазона

4. ночной тест: определите базовый утренний (8.00) уровень кортизола в плазме; затем дайте 8 мг дексаметазона РО в 11.00 и измерьте уровень кортизола на следующее утро в 8.00. В 95% случаев С’ s Б уровень кортизола в плазме будет понижен до

5. проба с метирапоном ( Metopirone ®): производится в стационаре. Назначьте 750 мг метирапона (подавляет синтез кортизола) РО каждые 4 ч в количестве 6 доз. У большинства пациентов с С’ s Б будет подъем 17-гидроксикетостероидов в моче на 70% выше исходного уровня или 400-кратное повышение уровня 11-диоксикортизола в плазме от исходного уровня

6. тест со стимуляцией кортикотропин-рилизинг гормоном: при введении экзогенного кортикотропин-рилизинг гормона в случае С’ s Б наблюдается дальнейшее ­ уровня АКТГ и кортизола в плазме; как при эктопической секреции АКТГ и при опухолях надпочечников этого обычно не происходит

7. анализ крови из нижнего каменистого синуса: позволяет определить вероятную сторону микроаденомы в пределах гипофиза (благодаря чему можно избежать двусторонней адреналэктомии, после которой требуется пожизненное замещение глюко- и минералокортикоидов и в 10-30% случаев возникает Nelson ’ s синдром). В 15% случаев результаты этого теста неправильно указывают на сторонность опухоли. Для диагностики первичной C ’ s Б необходим градиент 1,4:1 при сравнении с показателями в периферической крови. Данная методика в основном является экспериментальной

  1. гормон роста (ГР): базовый уровень натощак в норме составляет 10 нг/мл. Нормальный базовый уровень ГР не позволяет дифференцировать здоровых людей от пациентов с дефицитом ГР. Более того, в связи с тем, что секреция ГР носит пульсирующий характер, у здоровых людей могут наблюдаться спорадические подъемы вплоть до 50 нг/мл. Поэтому этот тест широко не используется
  2. соматомедин-С (т.н. ИПФР- I ): базовый уровень натощак в норме составляет 0,67 ед/мл (пределы: 0,31-1,4). У акромегалов он составляет 6,8 ед/мл (пределы: 2,6-21,7)
  3. другие тесты используются нечасто
  4. тест подавления глюкозы (менее точный и более дорогостоящий, чем определение ИПФР- I , однако может быть более полезным, чем ИПФР- I для мониторинга первичной реакции на лечение): в норме нагрузка 75 г глюкозы РО подавляет ГР до ↓ не наблюдается, а у некоторых даже имеется парадоксальное ↑ ­ его кол-ва. Отсутствие подавления ГР может также встречаться при заболеваниях печени, СД и почечной недостаточности
  5. тест стимуляции рилизинг-фактора ГР
  6. ПРЛ: некоторые опухоли, секретирующие ГР, также продуцируют и ПРЛ

Необходимо проведение КТ или МРТ. МРТ имеет преимущество при больших опухолях и при оценке случаев рецидивов. Боковая краниограмма помогает уточнить анатомию сфеноидального синуса в тех случаях, когда предполагается операция транссфеноидальным доступом. ≈50% опухолей гипофиза, вызывающих СК, слишком малы, чтобы их можно было увидеть на КТ или МРТ (поэтому требуется эндокринологическое обследование, чтобы доказать гипофизарную природу). ДД интраселлярных образований (некоторые из них нельзя различить рентгенологически).

Переднезадний Ø гипофиза в норме: для ♀ в детородном возрасте (≈13-35 лет) А : ≤11 мм; во всех остальных случаях ≤9 мм.

А гипофиз у девочек-подростков может быть увеличен (средняя высота 8,2 ± 1,4 мм) в результате гормональной стимуляции у подростков

Является диагностическим методом выбора. Дает информацию о внедрении в кавернозный синус, о локализации и/или вовлечении параселлярной части ВСА. В 25-45% случаев БК МРТ может не показать опухоль.

Микроаденома: 75% имеют низкий сигнал в режиме Т1 и высокий сигнал в режиме Т2 (однако в 25% случаев сигналы могут быть любыми и, в частности, даже прямо противоположными выше указанным). КУ зависит от времени. Для обнаружения микроаденомы изображения должны быть получены ´ 5 мин после введения КВ. Вначале гадолиниум вызывает усиление сигнала нормальной гипофизарной ткани (в связи с отсутствием ГЭБ), а не опухоли. Через ≈30 мин такое же усиление сигнала наблюдается в опухоли.

В норме нейрогипофиз имеет высокий сигнал в режиме Т1 (возможно, в связи с наличием фосфолипидов). Отсутствие этого признака часто коррелирует с несахарным диабетом.

Отклонение ножки гипофиза может также указывать на наличие микроаденомы. Нормальная толщина ножки гипофиза примерно равна диаметру ОА. Утолщение ножки гипофиза не характерно для аденомы; в этом случае возможет следующий ДД: лимфома, лимфоцитарный гипофизит, гранулематоз, гипоталамическая глиома.

В принципе МРТ превосходит КТ. КТ может быть использована в тех случаях, когда противопоказана МРТ (напр., из-за наличия водителя ритма). При ее проведении необходимо получать прямые изображения во фронтальной плоскости. ЦАГ может быть использована для определения положения параселлярной части ВСА и исключения возможной аневризмы.

Отложение кальция в гипофизе обычно указывает на кровоизлияние или инфаркт в опухоли.

  1. нормальный гипофиз равномерно накапливает КВ (нет ГЭБ)
  2. макроаденомы накапливают больше КВ, чем нормальный гипофиз
  3. микроаденомы контрастируются меньше (иногда просто медленнее). Диагностические признаки:

A. на КТ должны быть затухающие изменения

B. 2 или более из следующих признаков:

1. локальная эрозия стенок турецкого седла

2. локальное выпячивание гипофиза вверх

3. смещение ножки (это ненадежный признак; возможно отклонение в противоположную сторону)

Используется иногда в случаях предполагаемого транссфеноидального доступа (напр., в дополнение к КТ) для уточнения локализации параселлярной части ВСА (внимание: эту информацию дает МРТ, но она кроме того позволяет оценить вовлечение кавернозного синуса, что позволяет избежать ЦАГ).

источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector