Меню Рубрики

Эстрадиол при раке яичников

Эстрадиол при раке яичников

Первые данные о значении гормонального уровня при лечении опухолей датируются XIX в. В 1896 г. Битсон в Эдинбурге провел двустороннее удаление яичников, чтобы избавить женщину в предменопаузе от болей, причиняемых метастазами рака молочной железы в костях. В 1952 г. американскому хирургу Хаггинсу и его коллегам удалось решить ту же задачу у женщины в постменопаузе путем двусторонней адреналэктомии. В 1941 г. Хаггинс и Ходжес обнаружили регрессию метастазов рака простаты после двустороннего удаления яичка или введения эстрогена.
Эндогенные стероидные гормоны образуются в результате синтеза из холестерола.

В случае рака молочной железы эффективная гормональная терапия зависит от экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (PR) клетками опухоли. Организм пациентов с ER-положительными опухолями более чем в 5 раз чувствительнее, чем у пациентов с ER-негативными опухолями. Количественный анализ соотношения ER/PR (проводимый с помощью методов иммуноцитохимии или конкурентного замещения с радиоактивной меткой) дает хороший ориентир для прогноза, т.к. более высокая плотность рецепторов на опухоли повышает вероятность ответа.

Значительное количество данных подкрепляет концепцию, согласно которой существенная доля благоприятного эффекта адъювантной комбинированной химиотерапии рака молочной железы у женщин в предменопаузе обусловлена менопаузой, индуцированной химиотерапией.

Эстроген при опухолях

Данные о роли эстрогенов как стимуляторов роста рака молочной железы были получены в XIX в. в результате наблюдений за эффектом менструального цикла на опухоль. Кажется парадоксальным, что высокие дозы эстрогенов могут обладать противоопухолевым эффектом. Диэтилстильбэстрол (DES) вызывает регрессию рака молочной железы аналогично антиэстрогенам, однако дает существенно больше побочных эффектов, особенно в отношении венозной тромбоэмболии. Механизм неясен, хотя предполагается, что могут иметь место понижающая регуляция рецепторов эстрогенов, прямой цитотоксический эффект, вызывающий нарушение клеточного цикла, и влияние на стабильность хромосом. Лечение рака молочной железы эстрогенами имеет лишь исторический интерес, поскольку заменено антиэстрогенами и ингибиторами арома-тазы. DES еще используют, но только при раке предстательной железы.

DES хорошо абсорбируется в случае приема внутрь. Инициальный Т1//2 составляет 1,5 час, а терминальный T1/2 — 24 час. Метаболизм осуществляется путем ароматического гидроксилирования этильных боковых цепей, и образующийся продукт может быть канцерогенным. DES в 4 раза более активно, чем эстрадиол, супрессирует фолликулостимулирующий гормон (FSH). Доза 1 мг создает дневную концентрацию в плазме 1-2 нг/мл.

Этинилэстрадиол в 20 раз более эффективен по сравнению с DES. Его Т1/2 равен 24 час. Обычная доза при раке молочной железы составляет 1 мг 3 раза в день.

источник

Эстрадиол при раке яичников

Эстроген является важным гормоном для женщин и при белее низком уровне важен и для мужчин. Эстроген можно разделить на три основных подтипа. Соотношение уровней этих подтипов в организме может дать много важной медицинской информации, которая коррелирует с риском развивающегося какого-либо гормон-чувствительного рака.

Эстроген считается гормоном роста и развития организма, который производится из холестерина в яичниках женщин. Он также производится, но в меньших концентрациях, в тучных клетках и надпочечниках у мужчин и женщин. Эстроген циркулирует в крови и поступает во все органы и ткани и, в конечном счете, метаболизируется ферментами печени.

Три основных эстрогенов:
E1 или эстрон: это эстроген, который повышается в период беременности. Он продуцируется, в основном, в печени и в жировых клетках. Поскольку токсины, такие как xenoestrogens (синтетические эстрогены), тяжелые металлы и другие загрязняющие вещества, которые непосредственно влияют на уровень гормонов в крови, сохраняются в печени и в жировых клетках, поэтому у людей с более высоким уровнем токсичности очень часто эстрон имеет также токсичные загрязнения.

E2 или эстрадиол: это эстроген, который преобладает в течение репродуктивного возраста (с момента полового созревания до менопаузы) и в 10 раз мощнее влияет на организм, чем E1, и примерно в 80 раз сильнее, чем E3. Повышенный уровень эстрадиола связан с раком молочной железы, раком яичников и раком матки. От этого гормона зависит крепость костей и мышц, внешний вид кожи, зрение, работа сердечно-сосудистой системы и правильные сексуальные реакции.

E3 или эстриол: это форма эстрогена, которая снижает уровни факторов клеточного роста и других эстрогенов. Эстриол снижает более агрессивной эстрадиол и защищает от рака груди, индуцированного радиационным излучением. Также этот гормон отвечает за крепость костей и вырабатывается плацентой во время беременности.

Важно иметь правильное соотношение этих типов эстрогенов. Нормальное соотношение: 90% эстриола, 7% эстрадиола и 3% эстрона, что называют » Tri-эстроген формулой».

Соотношение этих гормонов называются EQ. Эта формула была разработана исследователем эстрогена доктором Genry Lemon. Он обнаружил, что чем большее количество эстрогена E3 циркулирует в крови по сравнению с Е1 и Е2, тем меньше риск развития эстроген-чувствительных форм рака .

EQ = общий E1 + общий E2 / E3.

Если EQ меньше 1.0, то риск рака молочной железы выше, чем у женщины, у которой EQ выше 1.0. Оптимальное соотношение, которое считается наиболее защищающим от рака груди, когда EQ более 1,5. Этот показатель также может быть полезен для определения других аспектов гормонального здоровья и риска развития аутоиммунных нарушений.

Доктор Джонатан Райт говорит, что «большинство врачей и фармацевтических исследователей уже давно считают эстриол слабым и незначительным типом эстрогена. Они считали, что это в первую очередь метаболит эстрадиола и эстрона, которые являются гораздо более мощными в производстве эстрогеннового эффекта.»

Эстриол действует так же, как и многие растительные эстрогены потому, что связывает эстрогеновые (ER) бета-рецепторы по всему телу и особенно там, где их наиболее много – в матке и молочной железе. Эстриол и растительные эстрогены оказывают гораздо меньше эстрогенового влияния, чем E1 и E2, и таким образом защищают ткани от более сильнодействующих эстрогенов .

Доктор Джонатан Райт предположил, что многие искусственные эстрогены действуют подобно сильному эстрогену E2, и таким образом, когда они не обезврежены, в конечном счете, ведут к симптомам повышенного эстрогена.

Европейские исследования показали, что более высокие уровни эстриола в климактерическом периоде у женщин связаны с меньшими симптомами менопаузы, таких как недержание мочи, вагинальный сухости, истончения волос и приливов.

Повышают уровень эстрогенов в крови:
*масло, мука, йогурт, молоко, сыр
*горох, бобы, фасоль
*рыбий жир, мясо
*красный виноград, морковь, баклажаны, тыква, томаты, капуста цветная и брюссельская
*кофе
* антибиотики
*глюкокортикоиды

Понижают уровень эстрогенов:
*нормальный ритм жизни со сбалансированным уровнем труда и отдыха.
* клетчатка, растительные антиоксиданты и флавониды.

Подпишитесь на НОВОСТИ и получайте эксклюзивную информацию о самых последних исследованиях по противостоянию раку. Информация доступна только подписчикам.

Первые признаки и симптомы рака яичников у женщин: предрасполагающие факторы развития недуга и методы его лечения

Яичники – парный орган, размещенный с двух сторон матки. Это железы внутренней секреции, которые отвечают за производство половых гормонов (эстрогенов, прогестерона) и созревание яйцеклетки. Как и в любом другом органе, в яичниках могут происходить различные патологические процессы и образовываться опухоли. Если доброкачественные образования можно полностью удалить оперативным путем, то злокачественные склонны к постоянному росту и распространению на другие органы, за счет чего их лечение более затруднительно.

Среди всех онкологических патологий, диагностированных у женщин, рак яичников находится на 7 месте по распространенности. На ранней стадии он обнаруживаются только у 1/3 больных. Чаще выраженная симптоматика появляется, когда рак уже достаточно долго прогрессирует. Раком может заболеть женщина любого возраста. Но большинство пациенток с таким диагнозом в возрасте старше 60 лет.

Рак яичников – это группа новообразований разного характера в тканях органа. Более распространенный тип опухолей – локализованные вдоль поверхности яичников. По характеру большинство из них – доброкачественные. Код рака яичников по МКБ 10 – С56.

Обычно опухоли в яичниках начинают формироваться у женщин в период менопаузы или перед ней. Риск возникновения рака увеличивается при бесплодии, у поздно рожавших, а также у тех, в семейном анамнезе которых есть случаи рака груди, толстой кишки.

Определить наличие новообразования в яичнике на ранней стадии с помощью гинекологического осмотра, УЗИ, анализа крови можно не всегда. Поэтому постановка диагноза данного заболевания происходит достаточно поздно.

Достоверно назвать причины рака яичников специалисты пока не могут. Есть несколько гипотез, которые объясняют развитие заболевания. Одна их них – это гиперактивность гипофиза и гипоталамуса, вызывающая хроническое повышение уровня эстрогенов. И хотя эстрогены напрямую не приводят к раку, но повышают риск развития опухолей в тканях, чувствительных к ним.

По другой версии рак провоцируют непрекращающиеся овуляции (малое количество или отсутствие беременности, короткие лактации). При постоянных овуляциях повреждается эпителий корки яичников, увеличивая риск инактивации опухольсупрессирующих генов.

Выявлено 3 генотипа, которые могут обусловить появление рака яичников. При первом наблюдается сочетание рака яичника и легких, при втором – изолированный рак яичников, третий генотип – семейный раковый синдром Линча 2 типа. По статистике, наследственные случаи рака диагностируют в 5-10% случаев. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 способствуют раку молочных желёз.

Наблюдается зависимость частоты появления опухолей и возраста женщины. Максимальное количество заболевших фиксируется в возрасте 60-70 лет. В последние годы заболевание имеет тенденцию к сдвигу возрастных рамок назад.

Что такое повышенная эхогенность поджелудочной железы и как лечить сопутствующие заболевания? У нас есть ответ!

О том, чем и как понизить гемоглобин в крови у женщин при повышенных показателях прочтите по этому адресу.

Внешние факторы риска развития рака яичников:

  • проживание в экологически неблагоприятном регионе;
  • нерегулярный секс;
  • употребление канцерогенной пищи;
  • хронические воспаления органов мочеполовой системы.

Яичники сверху покрыты клетками эпителия. Именно на их долю приходится около 85% раковых опухолей.

Выделяют несколько видов рака яичников:

  • Первичный (эндометриоидный) – чаще это поражение 2 яичников. Новообразования бугристые, небольших размеров. Большинство заболевших – женщины в возрасте до 35 лет. По морфологическим признакам это плоскоклеточный эпителий, очаги которого находятся в яичниках.
  • Вторичный – развивается на фоне доброкачественных кист, внутри которых находится жидкость. Образования могут достигать больших размеров. Серозные кистомы склонны к озлокачествлению.
  • Метастатический – злокачественные клетки попадают в яичники из других пораженных органов (чаще при раке желудка) через кровоток и по лимфатическим путям. Данный вид рака склонен к быстрому прогрессированию, распространяется на оба яичника. Характеризуется формированием многочисленных бугристых узлов.

Еще одна форма рака яичников – папиллярная цистаденома. Она состоит из кист, имеющих множественные папиллярные выросты. Они прорастают в яичники, распространяются в виде метастатических узлов.

Виды рака яичников по гистологическому строению:

  • серозный;
  • муцинозный;
  • светлоклеточный (мезонефроидный);
  • эндометриодный.

Раковые заболевания прогрессируют постепенно. Выделяют 4 стадии рака яичников:

  • I – патологический процесс сосредоточен только в 1 яичнике;
  • II –поражаются 1 или 2 яичника, злокачественный процесс выходит за границы органа;
  • III – появляются метастазы на соседних органах вдоль брюшины за пределами таза, чаще в лимфоузлах;
  • IV – рак дает отдаленные метастазы, чаще в легкие и печень.

Рак яичников долго может протекать бессимптомно. Со временем могут появляться неспецифические симптомы, которые маскируются за проявление других заболеваний. Поэтому часто женщине ставят ложный диагноз, а болезнь продолжает прогрессировать.

Прогрессирующая опухоль вызывает возникновение и усугубление определенных признаков. У женщины появляются болевые ощущения в районе малого таза и в животе ноющего характера. Растущее новообразование начинает давить на мочевой пузырь и прямую кишку, вызывая частые мочеиспускания, нарушение процесса дефекации. У пациентки ухудшается аппетит, изменяется вес, появляется тошнота, несварение желудка.

Уже на ранних стадиях рака яичника может развиться асцит – скопление жидкости в брюшине. Это становится причиной увеличения объемов живота. Отмечается также болезненность во время сексуальных отношений.

На более поздних стадиях заболевания могут появиться тазовые боли, анемия, кахексия. Основной симптом, указывающий на рак, синдром «плюскатней». Для него характерно появление крови в испражнениях и мокроте.

Опухоли яичника на ранней стадии очень трудно выявить из-за их расположения. Поэтому женщине нужно регулярно обследоваться у гинеколога, чтобы не пропустить развитие патологического процесса.

При подозрении на рак врач назначает пациентке ряд диагностических мероприятий:

  • УЗИ органов малого таза;
  • лимфографию;
  • МРТ, КТ;
  • лапароскопию;
  • пункционную биопсию.

Лабораторные исследования:

  • биохимия крови;
  • анализ крови на онкомаркеры.

Подход к лечению рака яичников должен быть комплексным. Используются хирургические, химиотерапевтические лучевые методы терапии.

Большинство врачей утверждают, что любые опухоли яичников нужно удалять. Чаще прибегают к надвлагалищной ампутации матки или ее полной резекции вместе с придатками и яичниками. При ограниченных метастазах удаляются метастатические участки. После операции назначается химиотерапия, чтобы удалить остаточные раковые клетки.

Если опухолевый процесс сильно распространен, то перед хирургическим вмешательством проводят курсы химиотерапии. Следует учитывать, что метастатические образования не чувствительны к химиопрепаратам и убрать их можно только оперативно.

Ключевой вид консервативного лечения. Основными лекарствами при раке яичника являются цитостатики:

  • Цисплатин;
  • Карбоплатинум;
  • Циклофосфан;
  • Таксол;
  • Метотрексат.

Показания для назначения препаратов:

  • профилактика рецидивов после операции;
  • удаление остатков очагов патологии;
  • купирование роста опухоли для последующего проведения ее удаления;
  • продление жизни пациентки на поздних стадиях болезни.

Перед курсом химиотерапии женщина должна быть обследована. Нужно выяснить функциональность почек, печени, сердца, состояние крови. После каждого этапа лечения анализ крови нужно сдавать повторно.

Узнайте о правилах и особенностях питания при повышенном сахаре в крови у женщин.

Что делать при мастите у кормящих мам? Эффективные методы лечения недуга собраны в этой статье.

Перейдите по адресу http://vse-o-gormonah.com/zabolevaniya/diabet/polinejropatiya.html и прочтите о симптомах диабетической полинейропатии нижних конечностей и об особенностях терапии заболевания.

При назначении химиопрепаратов учитываются:

  • состояние пациентки;
  • вес;
  • состояние системы кровообращения;
  • тип опухоли, ее чувствительность к лекарствам.

Если назначенные препараты малоэффективны, их заменяют или комбинируют с другими. Лучшие показатели дает применение Цисплатина или Карбоплатина с Циклофосфаном или Таксолом.

Этот метод считается малоэффективным при раке яичников, к нему прибегают только в комплексе с хирургическим вмешательством и химиотерапией. Лучевая терапия проводится при единичных метастазах, когда заболевание не подлежит операции.

Прогноз при раке яичников определяется стадией патологического процесса, наличием метастаз. При 1 стадии выживаемость пациентов в среднем составляет 80-95% в случае своевременного лечения.

Запущенный рак 3 — 4 стадии имеет более пессимистичные прогнозы: выживаемость 5 лет в 24-30% случаев. Главной причиной летального исхода при раке яичника является развитие асцита, непроходимости кишечника, отдаленные метастазы.

Специфических мер профилактики заболевания не существует. Но женщина может обнаружить рак на ранней стадии, если регулярно будет проходить профилактические осмотры, УЗИ, КТ.

Подробнее о симптомах, диагностике и вариантах терапии рака яичников узнайте после просмотра следующего ролика:

В последние годы отмечен рост числа гинекологических заболеваний, требующих оперативного вмешательства. Одновременно отмечается «омоложение» контингента оперируемых женщин. Большинство отечественных и зарубежных гинекологов придерживаются тактики орг

В последние годы отмечен рост числа гинекологических заболеваний, требующих оперативного вмешательства. Одновременно отмечается «омоложение» контингента оперируемых женщин. Большинство отечественных и зарубежных гинекологов придерживаются тактики органсохраняющих оперативных вмешательств, особенно при операциях на яичниках у молодых женщин. Однако при целом ряде гинекологических заболеваний (обширные гнойные поражения матки и придатков, некоторые формы эндометриоза и опухолей яичников) приходится прибегать к радикальным оперативным вмешательствам.

Тотальная овариэктомия, произведенная в детородном возрасте, сопровождается помимо необратимой утраты репродуктивной функции сложными реакциями нейроэндокринной системы, характеризующими процесс адаптации женского организма к новым условиям.

Репродуктивная система состоит:

  • из половых желез (яичников), в которых вырабатываются половые стероиды (эстрогены, прогестерон, тестостерон);
  • органов-мишеней (матка, молочные железы), на которые эти гормоны действуют;
  • структур головного мозга (гипофиз, гипоталамус), контролирующих работу половых желез и половых органов.

Гормоны, вырабатываемые яичниками, с кровью попадают в различные органы и ткани организма, где соединяются с рецепторами клеток. Яичники женщины детородного возраста — это сложные органы, секретирующие половые стероидные гормоны. В ответ на циклическую секрецию гонадотропинов образуется готовая к оплодотворению яйцеклетка.

У женщин репродуктивного возраста в яичниках синтезируются эстрогены (эстрадиол, эстрон и эстриол), прогестерон и андрогены. Стероидпродуцирующими тканями яичников являются клетки гранулезы, выстилающие полость фолликула, клетки внутренней теки и в значительно меньшей степени строма. Клетки гранулезы и тека-клетки синергично участвуют в синтезе эстрогенов, клетки текальной оболочки являются основным источником андрогенов, которые в незначительном количестве образуются и в строме; прогестерон синтезируется в тека-клетках и клетках гранулезы. Синтез и секрецию гормонов яичниками контролирует гипофиз через лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. Выброс ЛГ обеспечивает овуляцию, ФСГ влияет на процесс созревания фолликула в яичнике.

Удаление яичников ведет к резкому снижению уровня наиболее биологически активного эстрогена — 17β-эстрадиола (Е2), уже в первые недели после овариэктомии он может снижаться до следовых значений. В ответ на выключение яичников снимается ингибирующее влияние эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную систему по механизму отрицательной обратной связи. Это приводит к повышению уровня гонадотропинов, причем содержание ФСГ возрастает раньше и достигает более высокого уровня по сравнению с ЛГ. Соотношение ФСГ/ЛГ всегда превышает 1. После овариэктомии у женщин репродуктивного возраста для нарастания уровня гонадотропинов требуется разный промежуток времени, но зачастую на установление стабильного постменопаузального уровня уходит более 1 мес. Повышается уровень гонадотропинов — ЛГ в 3–4 раза, ФСГ в 10–15 раз (В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович, 1997; С. В. Юренева, 1999).

Основным эстрогеном, циркулирующим в крови прооперированных женщин, становится эстрон. Последний образуется из андрогенов в результате экстрагонадной ароматизации. Согласно принятой сегодня концепции, андрогены, особенно андростендион, продуцируемые главным образом надпочечниками, превращаются (ароматизируются) в эстрогены вне эндокринных желез, т. е. вне яичников или надпочечников. Где это происходит, точно неизвестно, но способностью к ароматизации андрогенов обладают жировая ткань, печень, почки, кожа и определенные ядра гипоталамуса. Такое экстрагландулярное образование эстрогенов касается в основном образования эстрона из андростендиона. У полных женщин скорость превращения андрогенов в эстрогены и концентрация последних в крови выше, чем у худых. В жировой ткани эти процессы могут усиливаться за счет увеличения активности ароматазы жировых клеток из-за повышенного уровня ФСГ (С. В. Юренева, 1999). Установлено, что у женщин репродуктивного возраста 49% тестостерона, наиболее активного андрогена, синтезируется в коре надпочечников, 17% образуется путем периферической конверсии из других стероидных предшественников и 33% синтезируется в яичниках. Яичники также продуцируют около 60% андростендиона и 20% дегидроэпиандростендиона. Таким образом, тотальная овариэктомия может привести к снижению уровня андрогенов у оперированных женщин за счет исключения яичниковой фракции тестостерона и его предшественника андростендиона (С. В. Юренева, 1999).

Читайте также:  Пониженный эстрадиол нет овуляции

Фундаментальные исследования последних лет показали, что различные типы эстрогеновых, прогестероновых и андрогенных рецепторов расположены не только в основных органах-мишенях (матке и молочных железах). Они обнаружены в центральной нервной системе, клетках костной ткани (остеобластах и остеокластах), эндотелии сосудов, миокардиоцитах, фибробластах соединительной ткани, урогенитальном тракте, в слизистой оболочке рта, гортани, конъюнктивы, толстом кишечнике. Гормональный эффект определяется не только степенью связывания гормона с рецептором, но и кинетикой гормонально-рецепторного комплекса в ядре, стабильностью комплекса. Концентрация рецепторов в ткани определяет ее чувствительность к гормону; ткани, считающиеся нечувствительными к гормонам, отличаются низкой концентрацией гормональных рецепторов (J. M. Marsh, 1976; M. S. Brown et al., 1979).

Следовательно, резко возникающий дефицит половых стероидов и, прежде всего, эстрогенов вызывает системные изменения в органах и тканях вследствие нарушения гормонального гомеостаза. Развитие синдрома постовариэктомии (СПТО) различной степени выраженности отмечено у 60–80% лиц, перенесших оперативное вмешательство. Тяжелое течение заболевания наблюдается почти у 60% пациенток, у каждой четвертой женщины (26%) его проявления носят умеренный характер и лишь в 14% случаев имеет место легкое течение СПТО. У 25% больных происходит стойкое нарушение трудоспособности как следствие операции (В. П. Сметник, 1997).

Синдром, развивающийся после тотальной овариэктомии, характеризуется развитием нейровегетативных, психоэмоциoнальных и обменно-эндокринных нарушений. Симптомы недостатка эстрогенов могут появиться уже в первые недели после овариэктомии у 72,3–89,6% женщин (Л. В. Сущевич, И. А. Краснова, О. Е. Лактионова и др., 2000). Соматические проявления тотальной овариэктомии включают в себя классические вазомоторные симптомы — приливы и потливость в ночные часы, по крайней мере у 70% женщин. Частота приливов колеблется от единичных до нескольких десятков в сутки. Они продолжаются в течение 1 года или многих лет. Приливы жара с обильным потоотделением являются наиболее ранними и специфичными симптомами выключения функции яичников. Головные боли, головокружение, приступы сердцебиения в покое, парестезии, общая слабость и быстрая утомляемость возникают уже в первые недели после тотальной овариэктомии у 42–68% пациенток. Нервно-психические расстройства проявляются в виде эмоциональной лабильности с раздражительностью, плаксивостью, нарушением сна, аппетита, снижением или утратой либидо (В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович, 1997; Л. В. Сущевич и др., 2000; С. В. Юренева, 1999).

Клиническая картина психических нарушений, развивающихся у женщин при синдроме постовариэктомии, характеризуется полиморфизмом и представлена большим спектром депрессивно-тревожных нарушений, разнообразными проявлениями психовегетативных компонентов соматизации (Г. Я. Каменецкая и соавт., 2001). Продолжительность СПТО может колебаться в значительных пределах. Лишь у 19,5% пациенток вазомоторные симптомы имеют тенденцию к обратному развитию в течение первого года после операции. У большинства больных эти симптомы сохраняются 3–5 и более лет (С. Кэмпбелл и Э. Монг , 2003).

Сухость влагалища — очень важный симптом СПТО. Толщина и увлажненность плоского эпителия влагалища зависят от эстрогенов, и снижение их концентрации в сыворотке приводит к истончению и сухости слизистой оболочки влагалища. Диспареуния в сочетании со снижением или утратой либидо ведут к сексуальной дисгармонии, а в некоторых случаях к невозможности половой жизни.

Дефицит эстрогенов является причиной атрофических изменений в мочеполовой системе, которые развиваются у 40–60% пациенток. Женщины со СПТО нередко жалуются на частое мочеиспускание, дизурию и императивные позывы. Недержание мочи при физическом напряжении часто сопровождает СПТО. Атрофический вагинит, рецидивирующие цистоуретриты, недержание мочи, никтурия крайне отрицательно сказываются на качестве жизни женщины.

Дефицит эстрогенов при СПТО приводит к ускорению процессов увядания, снижению тургора и истончению кожи, быстрому появлению морщин, усилению сухости и ломкости волос, ногтей. К неспецифическим симптомам, возникающим после тотальной овариэктомии, относятся боли в мыщцах и суставах, атрофические конъюнктивиты, ларингиты, ксеростомия, раннее развитие глаукомы.

Известно, что женские половые гормоны оказывают кардиопротективный эффект. Исследования Colditz et al. (1987) показали, что женщины, перенесшие тотальную овариэктомию с гистерэктомией и не принимавшие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) после операции, имели более высокий относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентками с климактерическим синдромом. По данным Н. Г. Пиляевой (2001), наблюдавшей 71 пациентку, после тотальной овариэктомии в 29% случаев выявляется артериальная гипертензия, в 73% — миокардиодистрофия. Снижение эстрогенных влияний приводит к развитию атерогенных изменений в липидном спектре крови — повышению уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности (Л. В. Аккер, А. И. Гальченко, 2001; Л. В. Сущевич и соавт., 2000; D. Рurdie, 1996; Suda et al., 1998), повышению общего периферического сопротивления сосудов, что способствует развитию микроциркуляторных изменений (Н. Г. Пиляева, 2001). Для оценки атерогенности крови большое значение отводится не столько абсолютным значениям ЛПНП и ЛПВП, сколько их соотношению. Этот показатель — коэффициент атерогенности — позволяет судить о риске развития атеросклероза (В. П. Сметник, 2001). Снижение данного соотношения при приеме ЗГТ является благоприятным прогностическим признаком.

В настоящее время стало известно, что кроме влияния на липиды эстрогены непосредственно воздействуют и на стенку сосудов. Доказано, что эстрадиол стимулирует нитрогенсинтазу, продукт действия которой — оксид азота — расширяет сосуды и окисляет накапливающиеся под интимой липопротеины. Таким образом, отсутствие эстрогенов усиливает атерогенез и спазм сосудов (C. Кэмпбелл и Э. Монг, 2003).

Клинические и электрокардиографические проявления миокардиодистрофии при СПТО лишены патогномоничности и часто сходны с изменениями при ИБС. Проведение проб с нитроглицерином, обзиданом, хлористым калием и дозированной физической нагрузкой (велоэргометрия) позволяет исключить энергетическую несостоятельность миокарда. Вышеуказанные пробы дают возможность проводить дифференциальную диагностику между миокардиодистрофией, обусловленной недостатком эстрогенов, и ИБС. Кардиопатии у больных с СПТО, как правило, возникают во время «прилива». Обычно они не стихают на фоне кардиолитической терапии. В то же время применение гормональной заместительной терапии дает быстрый эффект: уменьшаются боли в области сердца и нормализуются сердечный ритм, данные ЭКГ.

Уже в первые месяцы после двусторонней овариэктомии у женщин возникает нарушение процессов костного ремоделирования. Существует 2 типа костной ткани: компактное вещество (80%) и губчатое вещество (20%). Из компактного вещества состоят, например, диафизы трубчатых костей. Компактное вещество малочувствительно к эстрогенам. Губчатое вещество находится в позвонках, дистальном эпифизе лучевой кости, шейке бедра и пяточной кости. Оно высокочувствительно к эстрогенам. Связь эстрогенов и губчатого вещества практически определяет его состояние. Эстрогены сдерживают перестройку кости и поддерживают баланс между резорбцией и образованием новой костной ткани. Очевидно, чтобы костная ткань оставалась неизмененной, эти процессы должны быть уравновешены или взаимосвязаны. У больных с СПТО уровень эстрогенов в крови падает, и над образованием костной ткани начинает преобладать ее резорбция, так как на поверхности кости активизируются новые участки перестройки.

Особому риску подвергается губчатое вещество вследствие того, что его поверхность занимает большую площадь. Даже после минимальной или умеренной травмы может произойти перелом кости. В связи с этим у больных с СПТО риск переломов губчатых костей прогрессивно возрастает. Перелом шейки бедра и дистального эпифиза лучевой кости происходит в результате травмы, в то время как позвонки подвержены спонтанным переломам. Эти изменения костного метаболизма наиболее выражены в течение первого года после тотальной овариэктомии. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в первые 12 мес после операции может достигать в поясничном отделе позвоночника 7–17%. Ускоренная костная резорбция наблюдается в течение длительного времени — от 5 до 10 лет после оперативного вмешательства. Снижение МПКТ приводит к развитию остеопороза и увеличению риска переломов (Живны и соавт., 1999; С. В. Юренева, 1999; D. W. Purdie, 1996). Назначение ЗГТ сразу после операции может полностью блокировать потерю костной ткани, возникающую после удаления яичников.

Синдром, сопровождающийся недостатком эстрогенов, может возникать не только после овариэктомии, но и после гистерэктомии (ГЭ). Известно, что гистерэктомия, проведенная в репродуктивном возрасте, неблагоприятным образом сказывается на анатомо-функциональном состоянии яичников, приводя к снижению уровня эстрадиола и появлению признаков эстрогендефицитного состояния.

Данный симптомокомплекс, возникающий у значительной части пациенток репродуктивного возраста после удаления матки, характеризующийся развитием специфического, психонейровегетативного, сексуального, урогенитального, сосудистого и других эстрогендефицитных состояний, рассматривается как синдром постгистерэктомии (Ю. Э. Доброхотова, 2003).

Ведущим фактором в патогенезе синдрома постгистерэктомии является возникновение дефицита яичниковых гормонов, поэтому с целью коррекции данных симптомов применяют ЗГТ. Некоторые авторы для этой цели назначают монотерапию эстрогенами. Так, в работах (J. M. Whitelaw, 1995) показана эффективность монотерапии эстрогенами при ГЭ. Однако при выборе гормонального препарата для купирования синдрома постгистероэктомии необходимо исходить из той гинекологической патологии, которая явилась показанием для гистерэктомии, сопутствующей экстрагенитальной патологии, состояния молочных желез. Ю. Э. Доброхотова (2003) обследовала 122 пациентки после субтотальной и 130 больных после тотальной гистерэктомии. У всех были сохранены яичники. Для купирования синдрома постгистерэктомии был применен ливиал (тиболон 2,5 мг) — тканеселективный регулятор эстрогенной активности. Ливиал не обладает стимулирующим воздействием на молочные железы, вероятно, в связи с выраженной ингибицией сульфатазной активности и стимуляцией сульфотрансферазы.

Так, рандомизированные исследования N. Bundred (2002) показали, что эстроген-гестагенные препараты уже через год вызывают мастальгию у 40–50% пациенток и увеличивают маммографическую плотность у 30–70% обследованных, в то время как тиболон в эти же сроки вызывает мастальгию только у 4% и увеличивает маммографическую плотность только у 3% женщин. Результаты исследования показали высокую эффективность тиболона в улучшении кровоснабжения и трофики яичников и, следовательно, их анатомо-функционального состояния в ранние сроки после операции, что дает возможность ограничить курс терапии до 6 мес. Назначение препарата в более отдаленные сроки требовало пролонгации терапии до 12 мес и далее вследствие более медленного наступления эффекта. Восстановление функционального состояния яичников приводило к нивелированию менопаузальной симптоматики.

Основным и наиболее патогенетически обоснованным методом лечения после тотальной овариэктомии является заместительная гормональная терапия.

Цель такой терапии — фармакологическая замена утраченной гормональной функции яичников. В современных препаратах используются только натуральные гормоны либо их аналоги в дозах, достаточных для лечения ранних симптомов и профилактики отдаленных последствий. Назначение ЗГТ сразу после операции способствует плавной адаптации организма женщины к условиям остро возникающего дефицита половых стероидов и предупреждает развитие постовариэктомированного синдрома. На фоне приема половых гормонов замедляются процессы старения кожи, уменьшаются или исчезают аффективные расстройства, поддерживается половое влечение, улучшается качество жизни (Г. Я. Каменецкая, В. Н. Краснов, С. В. Юренева, 2001). Длительность курса ЗГТ может быть различной. Считается, что после овариэктомии минимальный срок, на который назначается ЗГТ, составляет 5–7 лет. Выбор режима терапии зависит от возраста женщины, заболевания, послужившего причиной оперативного вмешательства, наличия факторов риска, объема операции, а также особенностей клинических признаков и результатов инструментального обследования. Следует отметить, что вазомоторные проявления СПТО ослабевают или проходят через несколько месяцев после начала лечения. Однако лечебный и профилактический эффект в отношении сердечно-сосудистой, костной и центральной нервной систем проявляется только при длительной (в течение 3–5 лет и более) терапии.

Показания для проведения ЗГТ:

  • приливы жара, ночная потливость;
  • депрессии, нарушение сна;
  • мочеполовые (урогенитальные) нарушения — диспареуния, сухость во влагалище, учащенное мочеиспускание, дизурия, недержание мочи;
  • остеопороз.

ЗГТ рекомендована также лицам с факторами риска развития остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера.

Абсолютными противопоказаниями к назначению ЗГТ являются:

  • эстрогензависимые злокачественные опухоли: рак молочной железы, рак эндометрия;
  • острые тромбоэмболические заболевания вен;
  • тяжелые заболевания печени и почек с нарушением их функций;
  • патологические кровотечения неизвестного происхождения из половых путей;
  • установленная или предполагаемая беременность.

Перед назаначением ЗГТ проводятся осмотр гинеколога, маммография, цитологическое исследование мазков из шейки матки, УЗИ органов малого таза.

В составе современных препаратов ЗГТ используются преимущественно эстрогены — 17β-эстрадиол, эстрадиол валериат, эстриол. Первые 2 являются активными эстрогенами, обеспечивающими стойкий лечебный эффект и отсутствие симптомов постовариэктомии во время приема препарата. Эстриол — более слабый эстроген, однако он обладает выраженным положительным влиянием на слизистую мочеполового тракта и эффективен при лечении мочеполовых нарушений.

Имеются еще конъюгированные эстрогены, полученные из мочи беременных кобыл. Они оказывают биологическое действие, аналогичное натуральным эстрогенам.

Существуют различные способы введения ЗГТ в организм женщины: в виде пероральных таблеток, трансдермальной ЗГТ, влагалищных свечей и кремов, подкожных имплантатов.

Наиболее распространен прием гормонов внутрь в виде таблеток, которые эффективны как для лечения, так и для профилактики ранних и поздних проявлений постовариэктомированного синдрома. Препараты, содержащие только эстрогены, назначают женщинам с удаленной маткой в непрерывном режиме (прогинова, Schering, Германия; эстрофем, Novo-Nordisk, Дания; овестин, Organon, Голландия). Женщинам с сохраненной маткой назначаются таблетированные препараты, содержащие эстрогены и прогестагены в виде монофазных, двухфазных и трехфазных препаратов.

Монофазные препараты содержат одинаковое количество эстрогенов и прогестагенов в каждой таблетке (клиогест, Novo-Nordisk, Дания; индивина, Orion, Финляндия; климодиен, Schering, Германия; фемостон 1/5, Solvay Pharma, Нидерланды; ливиал, Organon, Голландия).

Двухфазные препараты содержат в первых 14 таблетках только эстрогены, а в последних 7 таблетках эстрогены в сочетании с прогестагенами, что имитирует двухфазный менструальный цикл (климен, Schering, Германия; климонорм, Schering, Германия; цикло-прогинова, Schering, Германия; дивина, Orion, Финляндия).

Для чрескожного введения половых гормонов используются пластыри и гели. При этом гормоны поступают в кровь, минуя печень, поэтому они могут назначаться при заболеваниях печени. Пластыри и гели также эффективны для лечения и профилактики проявлений СПТО. К трансдермальным препаратам относятся: климара (Schering, Германия), содержащий 3,9 мг 17β-эстрадиола — матричный пластырь 12,5 мм 2 (в упаковке 4 шт.) или 7,8 мг 17β-эстрадиола — матричный пластырь 25 мм 2 (в упаковке 4 шт.); дивигель (Orion, Финляндия) — 0,5; 1 мг 17β-эстрадиола — гель (в одном пакетике из алюминиевой фольги 28 шт.).

Влагалищные свечи и кремы для местного применения содержат слабый эстроген-эстриол. Эти формы препарата эффективны для лечения мочеполовых нарушений, но не устраняют другие симптомы СПТО и не предупреждают развитие сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и болезни Альцгеймера. Сюда же относится препарат овестин (Organon, Голландия), который содержит 1 мг эстриола в 1 г крема (крем вагинальный) или 0,5 мг эстриола — вагинальные суппозитории.

Под нашим наблюдением находились 37 женщин, из которых 21 (первая группа) перенесла тотальную овариэктомию, а 16 больных (вторая группа) — гистерэктомию. Возраст больных колебался от 38 до 56 лет. Всем больным проводили УЗИ до операции и в динамике через 1–3–6–12 мес после операции с использованием абдоминального и влагалищного датчиков. У всех пациенток в крови определяли содержание ЛГ, ФСГ, эстрадиола и тестостерона радиоиммунологическим методом.

У 16 больных первой группы уже через 1 нед после операции появлялись вазомоторные симптомы в виде приливов жара с обильным потоотделением; 9 женщин жаловались на головную боль, головокружение, приступы сердцебиения, общую слабость, быструю утомляемость; у 4 женщин возникли нервно-психические расстройства в виде эмоциональной лабильности, раздражительности, плаксивости, нарушения сна, аппетита. У 5 пациенток вазомоторные симптомы имели тенденцию к обратному развитию в течение первого года после операции. У 9 женщин, которые не принимали ЗГТ, эти симптомы сохранялись в течение 3–5 лет и более. У них же в дальнейшем развивались атрофические изменения в мочеполовой системе с развитием атрофического вагинита, рецидивирующего цистоуретрита, недержания мочи, никтурии, что крайне отрицательно сказывалось на качестве жизни пациенток. У женщин, не принимавших ЗГТ, ускорялись процессы увядания кожи, усиливалась сухость и ломкость волос.

При исследовании уровня гормонов (ЛГ, ФСГ, эстрадиола и тестостостерона) в крови через 1 мес после операции было отмечено снижение содержания эстрадиола до следовых значений (0,3±0,02 пмоль/л; норма 128–620 пмоль/л), тестостерона — до 0,5±0,1 нмоль/л (норма 0,38±2,71 нмоль/л) при повышении концентрации ЛГ (40,5±0,1 мг/л) и ФСГ (140±0,3 мг/л).

При ультразвуковом исследовании органов малого таза у больных после тотальной гистерэктомии через 1 нед после оперативного вмешательства было выявлено увеличение объема яичников в 1,5 раза по сравнению с данными до операции (9,8 + 1,1 см3, р

Р. А. Манушарова, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Клиника андрологии, Москва

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Здравствуйте. Моей маме 47 лет. Прооперирована месяц назад: удалены
матка, придатки, яичники. По данным гистологии дали заключение:
лейомиома стенки матки, лейкоплакия шейки матки, гранулезоклеточная
опухоль трабекулярно-диффузный вариант. Врач онкогинеколог поставил
диагноз Bl ovarii st 1, T1NxM. Что означает этот диагноз? Это рак? Какова продолжительность и качество жизни. Кто-нибудь сталкивался с таким же диагнозом?
Насколько действенными являются назначенные ей курсы химиотерапии?
Гранулезоклеточная опухоль-это доброкачественная опухоль или нет? И
почему нам, родственникам, говорят, что это пограничный вариант, если
присваивают тип рака и назначают химиотерапию?

Регистрация: 19.06.2006 Сообщений: 9 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Я не врач.
У Вас рак яичников 1 стадии. Он лечится курсами х/т + операция по удалению. В И-нете много информации.
Евгений

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Маме назначили курсы химиотерапии: топозит и цисплазин. В первый день по 7 ампул, последующие 5 дней по одной каждого препарата. Подскажите про эти препараты. Не в больших ли дозах проводиться лечение? (у мамы Bl ovarii st. 1, T1NxM, и еще неизвестные результаты маммографии). Подскажите что делать.

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

А чем отличается Ca ovarii от Bl ovarii

Регистрация: 12.08.2005 Сообщений: 1,762 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Прошу вашей помощи! Подскажите что делать, очень не хочу потерять маму (ей 47 лет), из-за неграммотности в области онкологии не знаю как поступить и что делать. Мамины врачи ничего толком не говорят ни мне, ни ей. Сказали только, что ее удаленная опухоль злокачественная. Ей сделали
операцию в начале июня в отделении септической гинекологии В
Областной Клинической Больнице №1 г. Воронежа. Направлена туда
участковым гинекологом по поводу миомы матки, лейкоплакии.
Произведено все по-женски, кроме большого сальника (зачем его
оставили тоже не пойму!. По данным исследования операционных
макропрепаратов дано заключение: лейкоплакия шейки матки, лейомиома стенки матки, гранулезоклеточная опухоль одного яичника
трабекулярно-диффузный вариант ( степень злокачественности не дан в
заключении). Я возила эти стекла на повторное исследование в ООД г.
Воронежа, там то же самое заключение. Хотя гистолог мне сказал, чтобы я радовалась, поскольку «зла» у мамы нет. Маму через 10 дней
направили в ООД к онкогинекологу на консультацию. Там маме поставили диагноз Bl ovarii 1st, T1NxM. Но ей об этом не сказали, я увидела диагноз в выписке из ООД. Направили на химиотерапию: этопозит, цисплатин (5 дней), через 3 недели на повторную.На химиотерапию рвотой не реагировала. Химиотерапевты не сказали ей сдать какие либо анализы, ни УЗИ органов, ничего. Мне её лечащий химиотерапевт сказал, что у нее все в порядке. Анализы крови
в норме (после химии уровень лейкоцитов, гемоглобин остались в
норме). У нее брали анализы крови через день, а может они смотрели
какие-то другие показатели, а не биохимические и др.
Очень вас прошу, прокомментируйте и дайте совет. Мамку жалко, ей
всего 47 лет.

Читайте также:  Хгч растет а эстрадиол снизился

Регистрация: 28.10.2003 Сообщений: 681 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Проведете адъювантную ПХТ, затем можно решить вопрос о сальнике, необходима операция «second look».

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Подскажите, пожалуйста, что точно означает диагноз: cancer ovarii sin st.1a pT1AN0M0 (ну если не считать, что это «просто» рак яичника 1 стадии без признаков отдаленных метастазов) В выписном эпикризе после первого курса химиотерапии по схеме ЕР (Plt-140 мг, Этопозит-700 мг) указаны следующие данные клиническая группа II, С56, К/Д — 8: что все это значит? СА-125=4,18.

Регистрация: 28.10.2003 Сообщений: 681 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

С56- код рака яичников; cancer ovarii sin. st 1A — рак левого яичника 1А стадия ; СА125=4,18 -опухолевый маркер- показатель нормальный, в пределах N.
Лечение прошло удачно- Вы здоровая женщина, Вам повезло.

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Огромное спасибо! Правда, этот диагноз ставили не мне, а моей маме. Я очень рада за нее. Слава Богу, рак был выявлен на ранней стадии, причем совершенно случайно! Хотя её ожидают еще два курса химиотерапии по той же схеме (цисплатин, этопозит). Волос уже нет, зрение немного ухудшилось. А чего еще можно ждать от химиотерапии в дальнейшем? Во время операции ей не удалили сальник (т.к. операцировали в гинекологии ОКБ), а можно ли каким либо способом (может УЗИ) узнать, есть ли там рак? Операцию по его удалению ей назначили сразу после завершения 3 курса химиотерапии. Кстати, опухоль в левом яичнике была гранулезоклеточной (трабекулярно-диффузный вариант) — имеет ли это какое либо значение (точнее каковы особенности) для дальнейшего наблюдения и лечения?

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

После химиотерапии ухудшилось зрение

у мамы (47 лет, диагноз cancer ovarii st. 1a pT1N0M0) после первого курса химиотерапии по схеме ЕР (цисплатин+этопозит) начали выпадать волосы, пришлось их сбрить, к тому же ухудшилось зрение. Вот насчет волос я читала, что вырастут (правда не известно когда это произойдет), а как быть со зрением: восстановиться ли оно после завершения последующих двух курсов химиотерапии

Регистрация: 26.04.2005 Сообщений: 803 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

А) Спросите об этом лечащего врача.
б) Найдите в инете описания использованных препаратов и прочитайте побочные явления — может быть, для них характерно временное ухудшение зрения.

Диабета у вашей мамы нет? Рвота была очень сильная? Может быть, сильно поднималось давление?

Регистрация: 28.10.2003 Сообщений: 681 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Вашу маму лечат правильно, такое лечение обусловленно морфологией опухоли. СА 125 можно не определять — этот маркер неспецифичен для данного вида опухоли.

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

А какой онкомаркер нужно сдавать, чтобы определить наличие или отсутствие рецидивов? К тому же мама сдает СА-125 не по собственному желанию, а по направлению онкогинеколога, он что не знает, что этот вид маркера не специфичен для гранулезы?

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Рвоты не было, немного тошнило. Диабет отсутствует. А вот насчет побочных явлений поищу, спасибо!

Регистрация: 28.10.2003 Сообщений: 681 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Для мониторинга используют онкомаркер:Ингибин В
Результаты исследований уровня ингибина В имеют значение для мониторинга пациентов с гранулёзоклеточными опухолями яичников.

Овариальные раковые образования продуцируют как ингибин В, так и ингибин А. Ингибин В является более специфичным маркером гранулёзоклеточной опухоли яичника по сравнению с ингибином А. Если специфичность ингибина В – 100%, то специфичность ингибина А – 77%. Специфичность ингибина В для муцинозного рака яичников составляет 60%, ингибина А – 20%. Во многих случаях концентрация ингибина В в сыворотке крови коррелирует с размерами опухоли. Эффективное хирургическое удаление опухоли сопровождается падением концентрации ингибина В до нуля. Ингибин В служит хорошим маркером для мониторинга эффективности проводимой химиотерапии у пациенток с гранулёзоклеточными опухолями яичников. Использование ингибина В для диагностики опухолей яичников особенно эффективно у женщин в период менопаузы, когда его концентрация в норме равна нулю. Необходимо отметить, что опухоли желудочно-кишечного тракта, карцинома бронхов и карцинома молочной железы могут также в некоторых случаях быть причиной значительного подъема уровня СА-125, поэтому совместное определение СА-125 и ингибина В увеличивает вероятность обнаружения овариальных раковых образований.

Регистрация: 29.06.2006 Сообщений: 40 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

у мамы диагноз рак яичника T1аN0M0. После операции проходит второй курс химиотерапии по схеме ЕР (цисплатин+этопозит). Подскажите, пожалуйста, какую-нибудь информацию по поводу этопозита (очень мало сказано об этом препарате в инете).

Регистрация: 08.12.2005 Сообщений: 230 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Елена.ма,
у отца моей подруги его применяют при немелкоклеточном раке легкого и вроде удачно.. могу спросить о побочных..какие вопросы вас интересуют?

Регистрация: 22.06.2006 Сообщений: 89 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Рак шейки матки (РШМ) является наиболее частой злокачественной опухолью у женщин 15–39 лет. Согласно статистике, как минимум треть женщин больных раком шейки матки находится в фертильном периоде, то есть до 45 лет [2, 4]. Рост заболеваемости в этом возрасте связан с увеличением распространенности вируса папилломы человека, который обнаружен почти у 100 % женщин больных РШМ [4, 10]. Общепризнанный стандарт лечения инвазивных форм рака шейки матки включает в себя проведение расширенной экстирпации матки с придатками с последующей лучевой терапией. К сожалению, это приводит к развитию постовариоэктомического синдрома у молодых женщин в результате удаления яичников [5]. Учитывая вирусную этиологию заболевания, статистически доказанное редкое метастазирование в гонады, оправдано выполнение операции с сохранением яичников больным репродуктивного возраста. Известно, что для повреждения фолликулярного аппарата достаточно подведения дозы в 20 Гр. Однако исследованиями установлено, что данная доза приводит к «гибели» яичника у 25-ти летних женщин. В позднем репродуктивном возрасте, после 35 лет, в связи с тем, что фолликулярный резерв яичников уже снижен, доза в 6–8 Гр является пагубной для овариальной функции [6].

К сожалению, существующие методики, позволяющие однократно вывести яичники из зоны облучения могут привести к необратимым изменениям в них, в результате возможного перегиба питающей ножки.

Нами была предложена хирургическая методика временного выведения яичников из зоны облучения на втором этапе лечения, позволяющая после окончания лучевой терапии вернуть сохраненные интраоперационно яичники в предварительно созданное ложе, способствующее достаточному кровоснабжению и, как следствие, адекватному функционированию гонад [9].

Остается дискутабельным вопрос о сроках полноценной овариальной функции после удаления матки. По данным одних авторов яичники прекращают свою работу в ближайшее время после гистерэктомии [1], другие исследования говорят в пользу многолетнего функционирования яичников соответственно возрасту [3, 7].

Таким образом, принимая во внимание тенденцию роста заболеваемости раком шейки матки молодых женщин, актуально провести дополнительное изучение состояния сохраненных яичников спустя более длительный срок.

Цель исследования: изучить функцию половых желез в сроки более 5 лет после проведения комбинированного лечения.

Материалы и методы исследования

Предложенный нами способ мобилизации сохраненных яичников применялся у 176 женщин репродуктивного возраста (от 20 до 45 лет) больных раком шейки матки Ib стадии (гистотип соответствовал плоскоклеточному раку) с 2003 по 2014 годы. На момент оценки результата возрастной промежуток варьировал от 25 до 56 лет. Сроки наблюдения составили от 1-го года до 11 лет. Большинство женщин (130 человек, 74 %) находились в периоде, соответствующему репродуктивному (до 45 лет), из них 104 пациентки (59 %) наблюдались после окончания лечения более 5 лет. Старше 45-ти лет (46–56 лет) было 46 пациенток (26 %), клинически у них было отмечено состояние перименопаузы.

После проведения планового обследования, оценки типа кровоснабжения яичников до операции (преимущественно из яичниковой артерии), пациенткам проводилось комбинированное лечение, включающее расширенную гистерэктомию с фиксацией сохраненных яичников к круглым маточным связкам и последующим выведением половых желез из зоны облучения при проведении дистанционной гамма-терапии на область удаленной опухоли и зону регионарного метастазирования. В работу включались женщины с достаточно длинной круглой маточной связкой, чтобы обеспечить максимально возможное удаление яичников от ромбовидного поля облучения. С целью контроля расположения гонад в брюшной полости при проведении лучевой терапии и для подтверждения их локализации в малом тазу после лечения, все яичники интраоперационно помечались рентгенконтрастными танталовыми скрепками. С помощью обзорной рентгенографии на аппарате PHILIPS BV PULSERA выполнялась визуализация яичников. Облучение осуществлялось в статическом режиме на аппарате АГАТ-С, с двух диаметральных ромбовидных полей – надлобкового и ягодично-крестцового, размерами 13х13 см. Ежедневное фракционирование разовой дозы составило 2 Гр., суммарная очаговая доза варьировала в пределах 40–46 Гр.

Пациенткам, после завершения лечения, и на этапах наблюдения проводилась оценка состояния яичников с помощью анкетного опроса, ультразвукового сканирования с допплерометрией (с использованием аппаратов «IU 22PHILIPS», HITACHI «HIVISION 900»), выполнялось определение уровня стероидных и гонадотропных гормонов в плазме крови радиоиммунологическим методом в соответствующее фолликулиновой фазе время. Полученные показатели сравнивались с результатами обследования здоровых женщин аналогичного возраста.

Результаты исследования и их обсуждение

Операция заключалась в осуществлении расширенной гистерэктомии с трубами; выкраивания тканевого стебля из воронко – тазовой связки, содержащего сосуды, питающие яичник, и выделении максимальной длины круглой маточной связки, из которой формировалось ложе для оставленных яичников. С этой целью круглая маточная связка натягивалась, ее брюшина Т-образно надсекалась и разворачивалась. Следующим этапом сохраненный яичник укладывался в подготовленное ложе. Для этого культя собственной связки яичника подшивалась к брюшине круглой маточной связки в дистальной части разреза и помечалась танталовыми скрепками. Далее, несколькими швами, яичник фиксировался к развернутым краям брюшины круглой маточной связки. Аналогичные манипуляции выполнялись на втором яичнике. На конце круглых маточных связок фиксировались две мерсиленовые нити, проведенные через тонкие силиконовые катетеры, выведенные на кожу (дистально через круглую маточную связку, проксимально в области подреберья). Перед проведением лучевой терапии подтягиванием верхней лигатуры яичники выводились из зоны облучения. Их расположение контролировалось рентгенологически.

Окончив лучевую терапию, после соответствующей обработки кожи верхние нити натягивались до упора, извлекались катетеры, содержащие нити, последние отсекались на уровне кожи. Далее, натягиванием нижних лигатур, яичники возвращались в малый таз, в положение, имитирующее их связочный аппарат. Затем, проводилось аналогичное удаление нижних нитей с катетерами. После чего, расположение яичников в малом тазу контролировалось с помощью ультрасонографии.

Нашими предыдущими исследованиями [8] было показано, что после проведенного лечения гормональная функция оставленных яичников практически полностью восстанавливается к 12 месяцам наблюдения, сохраняя свою активность, как минимум до 5 лет, таким образом, избавляя женщин от развития климактерического синдрома и связанных с ним вегетоневротических, сердечно-сосудистых и обменно-эндокринных нарушений. Основными гормонами, ответственными за отсутствие посткастрационного синдрома, развивающегося в результате выключения функции яичников, являются эстрогены, выработка которых контролируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Поэтому, для наглядности мы остановились на рассмотрении взаимосвязи этих двух гормонов.

Учитывая фертильный период пациенток на момент операции, нас больше всего интересовало состояние яичников спустя 5 лет после лечения, так как большинство женщин не достигало перименопаузального возраста даже через 10 лет после лечения.

Так, при обследовании наших больных, находящихся в периоде соответствующему среднему репродуктивному, т.е. до 40 лет (111 человек – 63 %) гормональные показатели были стабильны и характерны для этого возраста, в среднем уровень фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола (Э2), составил 3,8 МЕ/л и 261 пмоль/л соответственно (таблица). Несмотря на начинающуюся перестройку женского организма и периодические всплески гормонов в поздний репродуктивный период (от 41 до 45 лет – 19 женщин), концентрация гонадотропных и половых гормонов была также в пределах нормы (таблица). При ультрасонографии яичники визуализировались в виде образований овальной формы, средней эхоплотности, однородной структуры без патологических изменений с эхонегативными включениями линейной формы (изображение танталовых скрепок). В этой группе больных специфические менопаузальные симптомы (приливы, потливость, сухость влагалища) никто не предъявлял, хотя треть пациенток были пролечены 7 лет назад.

Уровень половых гормонов у больных РШМ на этапах наблюдения

Т.Ю. Семиглазова, И.В. Берлев, Е.А. Ульрих, В.В. Семиглазов, Е.А. Коробейникова, С.А. Проценко, П.В. Криворотько, В.Ф. Семиглазов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Эволюция эндокринотерапии рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин и является второй причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний. Каждый год в мире регистрируют более 1 млн. новых случаев РМЖ. По прогнозам ВОЗ к 2020 году число заболевших РМЖ превысит 2 млн. новых случаев. Пик заболеваемости РМЖ приходится на возрастной промежуток 60-80 лет, однако у 40% женщин РМЖ выявляется в трудоспособном возрасте, когда они ведут активный образ жизни [1].

В настоящее время определена предиктивная и прогностическая роль экспрессии рецепторов стероидных гормонов. Во многих исследованиях доказано, что при высокой экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона вероятность ответа на гормональную терапию достигает 60% [2, 3]. Эстрогены взаимодействуют с рецепторами и образуют комплексы, обладающие стимулирующим действием. Разрушение механизма по созданию этих комплексов лежит в основе гормонотерапии [4]. Гормональная терапия является, по сути, первой таргетной терапией, которая применяется как на ранних стадиях, так и при диссеминированных формах РМЖ.

О роли эстрогенов в патогенезе РМЖ начали задумываться давно. Необратимая овариальная супрессия (кастрация) впервые была выполнена более 120 лет назад хирургом G. Beatson в 1896 году [5]. Эту дату можно считать началом эры гормонотерапии РМЖ. Хирургическая кастрация еще долгое время была единственным методом лечения у больных распространенным РМЖ. Положительный эффект от нее наблюдался почти у каждой третьей больной. Затем в 1922 году французский врач F. Courmelles выполнил облучение яичников больным РМЖ, которое, однако, оказалось менее эффективным, чем овариоэктомия [6]. В 1953 году C. Huggins выдвинул предположение о том, что надпочечники, наряду с яичниками, являются дополнительным источником стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, продолжая продуцировать их с наступлением естественной или искусственной менопаузы. С. Huggins впервые рекомендовал больным РМЖ выполнение двусторонней адреналэктомии после овариоэктомии, за что в 1966 году получил Нобелевскую премию [7]. Вслед за ним R. Luft предложил выполнять гипофизэктомию при различных состояниях, включая сахарный диабет и РМЖ [8].

Развитие лекарственной гормональной терапии началось в 1939 году, когда ученый P. Ulrich описал положительный опыт применения тестостерона у двух больных РМЖ [9]. Затем, благодаря A. Haddow, в 1944 году в клиническую практику были впервые внедрены высокие дозы эстрогенов (диэтилстилбестрола). Описано наблюдение 14 больных метастатическим РМЖ в возрасте от 31 до 80 лет, которые получали диэтилстилбестрол в течение нескольких месяцев [10]. В 1951 году G. Escher опубликовал данные об эффективности применения прогестинов при распространенном РМЖ. Однако их использование ограничивала относительно низкая частота ответа по сравнению с тестостероном и эстрогенами, а применение часто сопровождалось серьезными выраженными локальными реакциями в месте введения препарата [11]. В 1962 году впервые было сообщено о существовании рецепторов к эстрогенам, которые были обнаружены с помощью радиоактивного эстрадиола, а несколько позднее, в 1985 году, стали определять и рецепторы к прогестерону [12].

В 70-е годы XX века начинается современный этап эволюции гормональной терапии РМЖ. В 1971 году Walpole и M. Cole впервые исследовали эффективность тамоксифена в клинических исследованиях, что позволило внедрить его в клиническую практику. Тамоксифен и по сей день остается «золотым стандартом» гормональной терапии РМЖ [13]. Сообщалось, что эффективность тамоксифена была высокой, но при этом препарат обладал меньшим количеством нежелательных явлений, чем, например, прогестины. Поэтому в 1977 году тамоксифен был утвержден FDA в качестве препарата для лечения метастатического РМЖ. В 1973 году C. Griffiths впервые применил ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид) как альтернативу адреналэктомии, считавшейся эффективной, но сопровождавшейся большим количеством операционных рисков [14]. В 1982 году J. Klijn применил агонисты гонадотропин-релизинг-гормона (аГнРГ) вместо хирургической овариоэктомии у больных метастатическим РМЖ с сохраненной менструальной функцией. Было показано, что добавление овариальной супрессии к терапии тамоксифеном улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией тамоксифеном [15]. В 1994 году A. Howell представил результаты первого применения антагониста рецепторов эстрогена у 19 больных метастатическим РМЖ, у которых наблюдалась прогрессия при приеме тамоксифена. При этом у 69% (13 пациентов) наблюдалась стабилизация заболевания или частичный ответ на лечение, что положило начало изучению еще одного класса препаратов в лечении РМЖ [16].

Особенности синтеза эстрогенов в пре- и постменопаузу

Известно, что выбор эндокринной терапии у больных РМЖ зависит от гормональной регуляции синтеза гормонов в организме женщины, осуществляемой гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью. Синтез эстрогенов в пременопаузу происходит преимущественно в яичниках (рис.1). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует синтез андрогенов тека-клетками фолликулов яичника, а фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) оказывает влияние на продукцию эстрогенов в клетках гранулезы путем ароматизации андрогенов, образовавшихся в тека-клетках. У женщин в постменопаузе концентрация наименее активного эстрогена (эстрона) в плазме крови становится в 3-4 раза выше, чем активного эстрадиола. Эстрон в постменопаузе образуется в жировой и мышечной ткани из адростендиона, который в большей степени синтезируется надпочечниками, а не яичниками. Таким образом, в пременопаузе основными источниками эстрогенов являются яичники и периферические ткани, а в постменопаузе остаются только периферические ткани. Это оказывает влияние и на выбор гормональной терапии [17].

Читайте также:  Планирование беременности при повышенном эстрадиоле

Рисунок 1. Синтез эстрогенов в пре- и постменопаузе [17].

Возрастные изменения в репродуктивной системе в основном определяются процессами, происходящими в гипоталамусе, гипофизе и яичниках. К концу репродуктивного периода снижение числа гранулезных клеток сопровождается истощением запаса ооцитов, прекращением фолликулогенеза и снижением продукции эстрадиола, что соответствует периоду перехода в менопаузу. В этот период недостаточность фолликулов имеет непостоянный характер, но в результате заканчивается аменореей. После наступления финальной менструации и в период менопаузы уровень эстрадиола стабильно низкий ( 30, эстрадиол может быть высоким из-за повышенной ароматазной активности клеток жировой ткани. В то же время у курящих женщин никотин и его метаболит котинин, ингибирующий ароматазу, приводят к снижению уровня эстрадиола.

Одним из факторов, негативно влияющих на определение истинной гормональной активности яичников, является химиотерапия (ХТ). Прямое цитотоксическое повреждение яичников часто приводит к снижению эстрадиола и, как следствие, повышению уровня ФСГ независимо от возраста женщины. Результатом токсического действия ХТ на клетки яичников является овариальная дисфункция, которая клинически проявляется аменореей. Во многих случаях аменорея может быть необратимой и переходить в менопаузу. Даже при длительном отсутствии менструального цикла спустя какое-то время после окончания ХТ оставшиеся жизнеспособные фолликулы могут выходить из примордиального пула с восстановлением уровня гонадотропинов до пременопаузальных значений и возобновлением менструации. Для определения гормональной активности яичников на фоне противоопухолевой лекарственной терапии необходимо оценивать уровни эстрадиола [41].

Определение уровня этих гормонов в сыворотке крови и анализ полученных результатов в клинической практике – непростая задача. Чувствительность иммуногистохимического метода оценки недостаточно высока, и частота ложных результатов может достигать 25-40%. Одним из наиболее современных методов определения уровня биомаркеров является технология масс-спектрометрии в сочетании с высокоэффективной жидкостной хроматографией. Этот метод обеспечивает практически 100% специфичность, необходимую чувствительность и не требует трудоемкой подготовки исследуемого биологического материала. К сожалению, не все лаборатории оснащены таким оборудованием, и доступность этой технологии ограничена. Также не существует определенных пограничных количественных значений маркеров репродуктивной системы, которые отражали бы истинное состояние овариальной функции после проведения химиотерапии и позволяли отличить аменорею от менопаузы. Поэтому необходимо использовать дополнительные критерии оценки овариальной функции для определения гормональной активности яичников у пременопаузальных женщин после химиотерапии.

Согласно клиническим рекомендациям, в настоящее время в качестве адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с первично-операбельным РМЖ применяются селективные антиэстрогены (тамоксифен) и ингибиторы ароматазы. Механизм действия ингибиторов ароматазы (ИА) таков, что при снижении синтеза эстрогенов в периферических тканях за счет блокирования фермента ароматазы повышается синтез эстрогенов в яичниках. ИА противопоказаны при сохранной функции яичников и могут назначаться только больным, достигшим стойкой менопаузы, в том числе с помощью медикаментозной или хирургической овариальной супрессии. В пременопаузе ингибиторы ароматазы необходимо использовать только в комбинации с овариальной супрессией [41, 18].

Методы овариальной супрессии, плюсы и минусы

Под термином «овариальная супрессия» обычно понимают достижение подавления функции яичников одним из 3-х методов: хирургическим, лучевым, лекарственным. Кроме того, используют термин «овариальная абляция», который обычно подразумевает хирургическую кастрацию или облучение, подчеркивая тем самым необратимость воздействия [41].

Методы овариальной супрессии (ОС):

  1. хирургический метод (билатеральная овариоэктомия) – вызывает необратимое выключение функции яичников;
  2. лучевой метод – вызывает необратимое выключение функции яичников;
  3. лекарственный метод – (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, аГнРГ):
    • вызывает обратимое подавление функции яичников;
    • не всегда обеспечивает полное подавление функции яичников, особенно у женщин молодого возраста;
    • для подтверждения полной овариальной супрессии необходимо определение эстрадиола в сыворотке крови;
    • определение ФСГ в период лечения аГнРГ неинформативно;
    • прием ингибиторов ароматазы следует начинать через 6 недель после первого введения аГнРГ;
    • аГнРГ вводятся внутримышечно ежемесячно.

Самым надежным и быстрым методом снижения циркулирующих эстрогенов до постменопаузального уровня является хирургическая овариоэктомия, эффективность метода достигает практически 100%. Главными недостатками хирургической ОС являются необратимый климакс у женщин и утрата детородного потенциала. Преждевременный климакс сопровождается не только тягостными симптомами (приливы, эмоциональная нестабильность и др.), но и такими осложнениями, как остеопороз и повышенный риск развития ишемической болезни сердца. Также остается риск осложнений как самого хирургического вмешательства, так и анестезиологического пособия. В настоящее время овариоэктомия обычно выполняется лапароскопическим доступом, и риск осложнений минимальный.

Впервые лучевая терапия была описана как средство для лечения РМЖ в качестве адъювантной терапии более 70 лет назад [43]. Облучение яичников было очень удобным для онкологов простотой исполнения и возможностью проводить лучевое воздействие амбулаторно. Исследования показали, что менструальный цикл возобновился у 13% женщин после облучения яичников, а в группе молодых женщин менструальный цикл восстановился у 35% больных [44, 45]. Проведение стандартного лучевого воздействия на яичники не всегда приводит к снижению циркулирующих эстрогенов до постменопаузального уровня. Поэтому, к сожалению, эффективность лучевого воздействия не достигает 100%, и наступление ОС зависит не только от дозы, но и от возраста пациента. Облучение яичников с целью ОС используется реже, чем другие методы.

Лекарственная овариальная супрессия достигается путем введения аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) – главного связующего звена между корой головного мозга и гипофизом в регуляции функции половых желез. За счет постоянного применения аГнРГ происходит снижение выделения гипофизом лютеинизирующего гормона, что в свою очередь ведет к снижению концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин до постменопаузального уровня. У больных гормонопозитивным ранним РМЖ метод лекарственной овариальной супрессии аГнРГ вытеснил хирургическую кастрацию и облучение яичников, прежде всего, из-за потенциальной возможности восстановления детородной функции, уменьшения нежелательных последствий преждевременной менопаузы и достоверного улучшения прогноза жизни женщин.

Сохранение репродуктивного потенциала у пациентов со злокачественными новообразованиями

С развитием новых методов ранней диагностики и лечения увеличивается число молодых пациентов, излечившихся от основного заболевания, что является главным стимулом для развития технологий сохранения фертильности в онкологии. Бесплодие после химиотерапии у женщин репродуктивного возраста встречается от 30% до 70% случаев. В допубертатном возрасте воздействие химиотерапии на яичники менее выражено. Хорошо известно, что химиотерапия разрушает овариальный резерв яичников. Цитостатики вызывают деструкцию в ядрах клеток гранулезы, приводят к атрезии ооцита.

Методы сохранения фертильности развиваются стремительно. Еще недавно эту проблему считали неразрешимой. Онкологи всего мира, располагая как научным, так практическим опытом, при назначении противоопухолевой терапии детям или пациентам репродуктивного возраста информируют их о возможности сохранения фертильности.

Важно подчеркнуть, что большинство современных механизмов сохранения фертильности относятся к методам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые сформировались в ходе борьбы с уже существующим бесплодием. Задача, стоящая перед онкологами в настоящее время, – разработать тактику лечения таким образом, чтобы предотвратить возникновение бесплодия в случаях онкологической патологии у пациентов, используя методы ВРТ.

К методам вспомогательных репродуктивных технологий относятся:

  • криоконсервация зрелых и незрелых ооцитов, эмбрионов и ткани яичника;
  • транспозиция яичника;
  • медикаментозная супрессия агонистами гонадотропин-релизинг-гормона оогенеза (оказывает защитное действие на фолликулогенез).

Зависимость частоты наступления аменореи от возраста и режима химиотерапии

В большом количестве исследований международного уровня было доказано, что частота наступления аменореи напрямую зависит от возраста и выбора схемы химиотерапии (ХТ). Для лечения больных РМЖ детородного возраста должны использоваться надежные средства контрацепции в период лекарственной терапии и в ближайший срок после ее окончания. Врачам следует предупреждать пациентов о возможном отрицательном влиянии лекарственного лечения на функцию яичников и фертильность. В случае желания женщины иметь детей в будущем ей показана консультация врача-репродуктолога для решения вопроса о возможных вариантах реализации детородной функции в перспективе. Данные о возможности сохранения фертильности с помощью аГнРГ противоречивы.

Женщины моложе 40 лет менее всего подвержены наступлению аменореи (в 13-15% случаев), тогда как в возрасте старше 50 лет частота наступления менопаузы достигает 97% 19. В недавно опубликованных результатах исследования DATA, в которое были включены 329 пациенток с диагнозом РМЖ и установленной аменореей, в результате проведения ХТ было показано, что у 12% когорты произошло восстановление функции яичников в течение 30 мес. после назначения гормонотерапии селективным нестероидным ИА (анастрозолом) [22]. Также было отмечено, что у 5,1% пациентов с восстановленной менструальной функцией средний возраст составил более 50 лет на момент начала терапии ИА (у 25,2% пациентов средний возраст – менее 50 лет). Также было показано, что уровень эстрадиола при приеме ИА был выше у женщин с восстановленной функцией яичников по сравнению с группой пациентов с аменореей после химиотерапии, которые также принимали ИА.

Данные этого исследования в очередной раз подчеркивают необходимость определения уровней эстрадиола и ФСГ в крови при назначении гормональной терапии ИА; это связано с тем, что аменорея после проведения ХТ не является достаточным признаком достижения стойкой менопаузы. Учитывая эти данные, а также уровень заболеваемости РМЖ и структуру заболевания по возрасту, можно предполагать, что назначение препаратов, приводящих к ОС, показано приблизительно 10% больных РМЖ [23, 24].

Задачей терапии больных ранним РМЖ пременопаузального возраста является не только достижение клинического эффекта, но и сохранение фертильной функции женщины и поддержание качества жизни по завершению адъювантной химиотерапии. Это становится возможным при применении обратимой лекарственной ОС с использованием аГнРГ:

  • трипторелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней;
  • гозерелин 3,6 мг в/м 1 раз в 28 дней;
  • бусерелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней;
  • лейпрорелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней.

В 2016 году были изданы международные рекомендации по сохранению фертильности у женщин со злокачественными новообразованиями. Препараты, применяемые в онкологии, были разделены на 5 групп по степени влияния на овариальный резерв (табл.1) [25].

Таблица 1. Риск развития бесплодия, связанный с приемом противоопухолевых препаратов
(M. Lambertini, 2016) [25].

Степень риска Тип противоопухолевого лечения
Женщины
Высокий риск
(>80% риск развития необратимой аменореи у женщин; длительная азооспермия у мужчин)
  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с циклофосфамидом / облучение всего тела
  • Дистанционная лучевая терапия на область, захватывающую яичники
  • CMF, CEF, CAF, TAC × 6 циклов у женщин ≥40 лет
Промежуточный риск
(40-60% риск необратимой аменореи у женщин; вероятность азооспермии у мужчин особенно при применении других стерилизующих агентов)
  • BEACOPP
  • CMF, CEF, CAF, TAC × 6 циклов у женщин в возрасте 30-39 лет
  • AC × 4 цикла у женщин ≥40 лет
  • AC или EC × 4 цикла –> таксаны
Низкий риск
(

В этих же рекомендациях была определена роль ОС с применением аГнРГ для сохранения фертильности. В их основу легли данные 13 рандомизированных клинических исследований с применением аГнРГ во время проведения химиотерапии. Рабочей группой было рекомендовано считать «ОС с использованием аГнРГ на время ХТ надежной стратегией для сохранения функции яичников и фертильности, по крайней мере у больных РМЖ, с учетом наличия новых данных, касающихся безопасности и эффективности данного метода (уровень достоверности высокий – IA)» [25].

На прошедшем недавно конгрессе в Сан-Антонио были представлены данные метаанализа 5 крупных РКИ по применению аГнРГ на время ХТ у больных операбельным РМЖ.

Было показано (рис.2, табл.2), что в группе, получавшей аГнРГ, частота преждевременной недостаточности яичников была ниже, чем в группе, получавшей только ХТ – 14,1% против 30,9% (OР 0,38; 95% ДИ 0,26-0,57; p

аГнРГ группа
(n=37), %
Контрольная группа
(n=20), %
Распределение возраста, года:
≤ 40
≥ 41
37 (100)
0 (0,0)
20 (100)
0 (0,0)
Статус рецепторов эстрогенов:
Позитивный
Негативный
6 (16,2)
31 (83,8)
2 (10,0)
18 (90,0)

Эффективность овариальной супрессии в адъювантном лечении

Два крупных метаанализа 2005 и 2007 гг., представленные Оксфордской группой по изучению раннего РМЖ (EBCTCG), продемонстрировали хоть и незначительный, но достоверный выигрыш при добавлении ОС к стандартным методам адъювантной терапии (химиотерапия ± тамоксифен). Снижение риска рецидива и смерти от РМЖ оказалось наиболее значимым для женщин моложе 40 лет или с низкой вероятностью аменореи после химиотерапии [42].

Настоящей революцией в вопросе назначения ОС с использованием аГнРГ стали опубликованные результаты исследований TEXT/SOFT по определению роли ОС в адъювантной гормональной терапии РМЖ, результаты которых позволили внести изменения в ведущие клинические рекомендации (ASCO, NCCN, ESMO, St. Gallen) по лечению гормонозависимого РМЖ у женщин с сохраненной овариальной функцией 29.

Так, в клинических рекомендациях St. Gallen (2015, 2017) указано, что в комбинированном анализе исследований TEXT и SOFT было продемонстрировано явное преимущество от применения эксеместана + ОС по сравнению с комбинацией тамоксифен + ОС у пациентов, сохранивших менструальную функцию после химиотерапии. Похожие выводы были сделаны экспертами и других рабочих групп [27, 46]. В качестве лекарственной ОС в исследованиях TEXT и SOFT был использован аГнРГ – трипторелин [31, 32]. У больных гормонозависимым РМЖ с сохраненной менструальной функцией в целом достигается положительный эффект от применения комбинации эксеместан + ОС в сравнении с комбинацией тамоксифен + ОС [32] по показателям выживаемости без признаков заболевания (91,1% против 87,3%; ОР 0,72; 95% ДИ 0,60-0,85) и интервала без признаков РМЖ (92,8% против 88,8%; ОР 0,66; 95% ДИ 0,55-0,80).

Абсолютное улучшение 5-летнего показателя интервала без признаков РМЖ при применении режима эксеместан + ОС достигало 15% в сравнении с монотерапией тамоксифеном или комбинацией тамоксифен + ОС у больных гормонозависимым HER2-негативным РМЖ и высоким риском рецидива [33]. Добавление ОС к тамоксифену снижало риск смерти, рецидива и контралатерального рака на 22% по сравнению с монотерапией тамоксифеном (ОР 0,78; 95% ДИ 0,62-0,98) [31].

Согласно данным 8-летнего наблюдения в исследовании SOFT, представленным на конгрессе SABCS 2017 года, добавление ОС к терапии тамоксифеном или ИА снижает риск смерти, рецидива и контралатерального РМЖ на 24% и 35% соответственно по сравнению с монотерапией тамоксифеном (рис.3).

Рисунок 3. Выживаемость без признаков РМЖ (БРВ) в группах эксеместан + овариальная супрессия
и тамоксифен + овариальная супрессия (Fleming et al., 2017) [34].

На том же конгрессе (SABCS 2017) были представлены данные комбинированного анализа исследований SOFT/TEXT по общей выживаемости. Добавление ОС к тамоксифену привело к снижению риска смерти на 33% по сравнению с монотерапией тамоксифеном, а в подгруппе больных, получавших ХТ, – на 41% (рис.4).

Рисунок 4. Общая выживаемость в группах монотерапии тамоксифеном
и тамоксифен + овариальная супрессия (Fleming et al., 2017) [34].

Показатель выживаемости без признаков заболевания был достоверно лучше в группе больных, получавших комбинацию эксеместан + ОС по сравнению с группой тамоксифен + ОС независимо от возраста пациентов [35].

К факторам, свидетельствующим в пользу назначения овариальной супрессии в комбинации с тамоксифеном или ИА у больных ранним РМЖ в пременопаузе, относятся:

  • сохраняющийся пременопаузальный уровень эстрогенов после адъювантной химиотерапии;
  • метастатическое поражение 4 лимфатических узлов и более;
  • G3 и/или неблагоприятные результаты мультигенных тестов (Oncotype DX, Mammaprint, PAM 50).

При включении лекарственной овариальной супрессии в план лечения оптимальная продолжительность подавления функции яичников должна достигать 5 лет.

Продленная эндокринотерапия в течение 10 лет должна рекомендоваться пременопаузальным женщинам с вовлеченными лимфатическими узлами или другой отягчающей патологией.

Существует возможность прерывания эндокринотерапии после 18-30 месяцев лечения в целях попытки забеременеть [27-35, 41, 46].

Обратимое снижение минеральной костной плотности у больных ранним РМЖ на фоне гормонотерапии в комбинации с аГнРГ

В течение 2 лет происходит адаптация больных РМЖ к симптомам, связанным со снижением уровня эстрогенов, как в группе получавших ХТ до начала овариальной супрессии, так и в группе без нее, в равной степени [36]. У женщин, получавших комбинацию тамоксифен + ОС, остеопороз встречался чаще по сравнению с группой, получавшей тамоксифен, но эта разница не была столь существенной (20% и 12% соответственно) [31]. По данным исследования TEXT отмечалось небольшое превалирование остеопороза в группе эксеместан + ОС по сравнению с группой тамоксифен + ОС (38,6% и 25,2% соответственно), но, что с клинической точки зрения имеет большую практическую ценность, число переломов было схожим в обеих группах (6,8% и 5,2% соответственно) [32].

Согласно международным клиническим рекомендациям, пациентам, получающим тамоксифен в монотерапии либо любую из комбинаций ОС и гормонотерапии, требуется мониторинг и профилактика остеопороза (табл.3) [37, 38]. В свою очередь тамоксифен, помимо остеопороза, имеет ряд нежелательных явлений, таких как рак эндометрия и риск развития тромбоэмболии [39, 40]. Необходимо отметить, что при завершении медикаментозной ОС у молодых женщин нормализуется менструальный цикл, а значит, возвращается исходное КЖ, исчезают симптомы менопаузы, вызванные приемом аГнРГ, и восстанавливается фертильность. Именно поэтому женщинам с операбельным гормонозависимым РМЖ и сохраненной менструальной функцией предпочтительна лекарственная адъювантная овариальная супрессия агонистами гонадотропин-релизинг-гормона.

Таблица 3. Алгоритм ведения пациентов, получающих терапию,
приводящую к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (Hadji, 2017) [37].

Т-критерий Рекомендации Оценка МПКТ (денситометрия)
Т-критерий >-2.0
Отсутствие факторов риска
  • Специальная гимнастика
  • Кальций и витамин Д при необходимости
  • Оценка риска и МПКТ каждые 1-2 года
Т-критерий ≤-2.0
  • Специальная гимнастика
  • Кальций и витамин Д
  • Деноcумаб или бисфосфонаты
  • Оценка МПКТ каждые 2 года
  • Регулярный мониторинг соблюдения рекомендаций при приеме препаратов внутрь

У пременопаузальных больных ранним РМЖ группы высокого риска добавление агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) к терапии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы снижает риск смерти, рецидива и контралатерального РМЖ по сравнению с монотерапией тамоксифеном.

К факторам, свидетельствующим в пользу назначения овариальной супрессии в комбинации с адъювантной гормонотерапией у больных ранним РМЖ в пременопаузе, относятся:

  • сохраняющийся пременопаузальный уровень эстрогенов после адъювантной химиотерапии;
  • метастатическое поражение 4 лимфатических узлов и более;
  • G3 и/или неблагоприятные результаты мультигенных тестов (Oncotype DX, Mammaprint, PAM 50).

Необходимо отметить, что при завершении лекарственной овариальной супрессии у молодых женщин нормализуется менструальный цикл, а значит, возвращается исходное качество жизни, исчезают симптомы менопаузы, вызванные введением аГнРГ.

Преимущества применения аГнРГ заключаются не только в восстановлении фертильности у молодых женщин, но и в улучшении ее показателей в отличие от пациентов, не получивших дополнительно агонистов гонадотропин-релизинг-гормона.

  1. Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. (editors). SEER Fast Stats, 1975-2014. National Cancer Institute 2017.
  2. Wittliff J. Stero >Поделиться |

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector