Меню Рубрики

Эстрадиол трансдермальная терапевтическая система

Эстрадиол

Производитель: Bayer HealthCare Pharmaceuticals (Байер Хелсикэр Фармасьютикал) Германия

Форма выпуска: Трансдермальная терапевтическая система (ТТС).

Общие характеристики. Состав:

Трансдермальная система Климара, высвобождающая 50 мкг вещества в сутки в течение 7 дней, представляет собой пластырь площадью 12,5 см2, содержащий 3,8 мг эстрадиола (эквивалентными 3,9 мг эстрадиола гемигидрата) в акриловом адгезивном матриксе. Трансдермальная система Климара, высвобождающая 100 мкг вещества в сутки в течение 7 дней, представляет собой пластырь площадью 25,0 см2, содержащий 7,6 мг эстрадиола (эквивалентными 7,8 мг эстрадиола гемигидрата) в акриловом адгезивном матриксе. Вспомогательные вещества: Для дозировки 3,9 мг/12,5 см 2
Поли (акриламид-к-изооктилакрилат-к-винилацетат) (5:75:20) — 99,90 мг, этилолеат -19,25 мг, изопропилмиристат — 9,65 мг, глицеролмонододеканоат — 4,80 мг, полиэтиленовая пленка (LDPE) — 12,5 см2 Для дозировки 7,8 мг/25,0 см 2
Поли (акриламид-к-изооктилакрилат-к-винилацетат) (5:75:20) — 99,90 мг, этилолеат -19,25 мг, изопропилмиристат — 9,65 мг, глицеролмонододеканоат — 4,80 мг, полиэтиленовая пленка (LDPE) — 25,0 см2
ОПИСАНИЕ
Пластырь овальной формы (около 4,5 см на 3,3 см, что соответствует 12,5 см2), состоящий из прозрачной плёнки-носителя с прозрачной гомогенной матрицей, содержащей действующее вещество.
Пластырь овальной формы (около 6,30 см на 4,7 см, что соответствует 25 см2), состоящий из прозрачной плёнки-носителя с прозрачной гомогенной матрицей, содержащей действующее вещество.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Снижение функции яичников, сопровождающееся снижением продукции эстрогенов, ведет к менопаузальному синдрому, характеризующемуся вазомоторно-вегетативными и органическими симптомами.
Проведение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) направлено на уменьшение этих симптомов. Из всех физиологических эстрогенов, эстрадиол является наиболее активным, обладающим наибольшим сродством к эстрогенным рецепторам.
17-бета-эстрадиол идентичен эндогенному эстрадиолу, вырабатываемому яичниками.
Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу. Угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, глобулин, связывающий половые гормоны), фибриногена. Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и др. Модулирует рецепторы к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.
Эстрадиол в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС) представляет собой пластырь, прикрепляемый к участку кожи. Контрольная мембрана обеспечивает постепенное и непрерывное высвобождение эстрадиола из резервуара с активным веществом через адгезивный слой на кожу. За счет отсутствия эффекта «первого прохождения» через печень, ТТС обеспечивает высокую эффективность при использовании меньших доз препарата. ТТС доставляет эстрадиол в неизмененном виде в кровоток и поддерживает его концентрацию в плазме во время терапии на постоянном уровне, адекватному уровню на ранней или средней фолликулярной фазе.
Независимо от пути введения, дозы эстрогена, необходимые для уменьшения менопаузальных жалоб, оказывают дозозависимый стимулирующий эффект на митоз и пролиферацию эндометрия. Монотерапия эстрогенами повышает частоту гиперплазии эндометрия и тем самым, риск карциномы эндометрия. В целях профилактики гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой рекомендуется последовательное назначение гестагена в течение 10-14 дней.

Фармакокинетика. После кожной аппликации Климары, эстрадиол хорошо абсорбируется через кожу. Средняя скорость абсорбции составляет 50 мкг/день и 100 мкг/день, соответственно.
Еженедельная аппликация Климары сравнима с непрерывной низкодозированной внутривенной инфузией, направленной на создание ровного, стабильного, платоподобного уровня эстрадиола в сыворотке подобно уровню, который создается во время ранней/средней фолликулярной фазы в репродуктивном периоде жизни. Трансдермальное назначение позволяет избежать высоких колебаний эстрадиола и его метаболитов в сыворотке, как это наблюдается после пероральной заместительной терапии эстрадиолом и, соответственно, избежать нагрузки печени большим количеством эстрадиола и его метаболитов вследствие высокого пресистемного метаболизма («эффект первичного прохождения») после перорального приема. Таким образом, после трансдермального введения эстрадиола, не отмечается влияния на синтез белка в печени.
Абсолютное значение сывороточного уровня эстрадиола прямо пропорционально площади пластыря. Средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 35 пг/мл (пластырь площадью 12,5 см2) и 70 пг/мл (пластырь площадью 25 см2).
После аппликации систем ТТС 50 мкг (пластырь, площадью 12,5 см2) и 100 мкг (пластырь, площадью 25 см2) физиологическая концентрация эстрадиола в сыворотке крови достигается через 2-4 ч. Через 24 ч после удаления системы концентрация эстрадиола в плазме снижается до первоначального значения. Содержание метаболитов эстрадиола в моче на 2 день после удаления системы достигает тех же значений, которые были измерены перед аппликацией.
Около 61% эстрадиола связывается неспецифически с сывороточным альбумином и около 37% специфически с глобулином, связывающим половые стероиды.
После трансдермального введения превращение эстрадиола в эстрон и конъюгаты остается в физиологических пределах, отмечаемых в раннюю фолликулярную фазу в репродуктивный период жизни, с соотношением уровней эстрадиол/эстрон в сыворотке примерно 1:1. Высокий уровень эстрона как результат интенсивного метаболизма при «первичном прохождении» через печень во время пероральной ЗГТ эстрадиолом, отражаемый отношением эстрадиол/эстрон ниже чем 0,1 при этом не наблюдается.
Биотрансформация трансдермально назначаемого эстрадиола подобна биотрансформации эндогенных гормонов: эстрадиол, главным образом, метаболизируется в печени, но также внепеченочно, например, в кишечнике, почках, скелетной мускулатуре и органах-мишенях. Эти процессы включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и их конъюгатов — сульфатов и глюкуронидов, которые обладают отчетливо меньшими эстрогенными свойствами или даже не имеют их.
Некоторая часть метаболитов эстрадиола экскретируется с желчью и подвергается так называемой энтерогепатической циркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола, главным образом, экскретируются в виде сульфатов и глюкуронидов с мочой.
Метаболизм и выведение при применении ТТС соответствует метаболизму и выведению естественных эстрогенов.
При многократной еженедельной аппликации пластыря не наблюдается аккумуляции ни эстрадиола, ни эстрона. Соответственно, равновесный сывороточный уровень обоих гормонов соответствует уровню, наблюдаемому после однократной аппликации.

Показания к применению:

• Гормональная заместительная терапия (ЗГТ) для лечения симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или хирургического удаления яичников.
• Предупреждение постменопаузального остеопороза.

Способ применения и дозы:

— Лечение симптомов климактерического синдрома

Лечение начинается с наименьшей дозы пластыря Климара®. При необходимости можно использовать более высокодозированный пластырь. После подбора дозы для облегчения симптомов должна использоваться самая низкая эффективная дозировка пластыря.

Лечение для предупреждения постменопаузальной потери костной массы должно быть начато сразу же после наступления менопаузы. Рекомендуется длительное лечение, основанное на индивидуальном подходе.
Лечение должно проводиться либо в непрерывном, либо в циклическом режиме. При переходе с длительной непрерывной или циклической терапии: лечение следует начинать на следующий день после окончания предыдущей схемы лечения.
Терапия только эстрогенами используется, если у женщины была гистерэктомия. У женщин с интактной маткой прогестоген следует добавлять к лечению Климарой на 10-14 дней каждый месяц. При использовании пластырей, высвобождение более 50 мкг гормона/сутки, протективного влияния на эндометрий при добавлении прогестогенов выявлено не было.
Пластырь должен прикрепляться еженедельно в постоянном режиме, каждый использованный пластырь должен удаляться через 7 дней, после чего свежий пластырь прикрепляется на другое место.
Пластыри могут также быть рекомендованы для лечения в циклическом режиме. В этом случае, пластырь прикрепляется еженедельно в течение 3 последовательных недель, с последующим 7-дневным интервалом без прикрепления пластыря до следующего курса лечения.
Менструальноподобное кровотечение в норме развивается через 2-3 дня после прекращения приема гестагенов.

Читайте также:  У кого мало эстрадиола

• Методика прикрепления пластыря
После удаления защитной пленки пластырь Климара® прикрепляется клеящейся стороной на чистый, сухой участок кожи вдоль позвоночника или на ягодицы. Климара® не должна прикрепляться в области молочных желез или вблизи от них. Участок, выбранный для фиксирования пластыря, не должен быть жирным, поврежденным или раздраженным, необходимо также избегать области талии, так как при трении тесной одеждой пластырь может отклеиться. Следует избегать наклеивания пластыря на те участки кожи, где пластырь может сместиться в положении сидя.
Пластырь должен быть прикреплен сразу же после открытия упаковки и удаления защитной пленки. Пластырь должен быть твердо прижат ладонью к месту фиксации в течение, примерно, 10 сек. Необходимо удостовериться, что имеется хороший контакт с кожей, особенно по краям. Если пластырь прилегает неплотно, для лучшего приклеивания следует надавить на него.
Место аппликации должно меняться с интервалом, по крайне мере, в одну неделю, между аппликациями.
Если пластырь прикреплен правильно, пациентка может мыться в ванной или душе, как обычно. Однако пластырь может отклеиться от кожи под действием очень горячей воды или в сауне.
Несвоевременная замена или потеря пластыря
— В случае отклеивания пластыря до окончания 7-дневного курса лечения, его можно попробовать приклеить снова. При необходимости можно приклеить новый пластырь на оставшиеся дни из 7-дневного интервала применения.
— Если пациентка забыла вовремя сменить пластырь, замену следует произвести как можно скорее после установления факта пропуска. Новый пластырь следует использовать после окончания нормального 7-дневного периода лечения.

Особенности применения:

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время или ухудшаются, в каждом индивидуальном случае должны быть рассмотрены потенциальный риск и ожидаемая польза лечения препаратом Климара® до начала или продолжения ЗГТ. • Венозная тромбоэмболия
Ряд эпидемиологических исследований выявили некоторое повышение частоты развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ), например, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочных артерий у женщин, получавших препарат Климара®. Соотношение риск/польза должно быть тщательно взвешено, в случае, если препарат Климара® рекомендуется женщинами с факторами риска ВТЭ.
Факторы риска ВТЭ включают наличие ВТЭ в индивидуальном и семейном анамнезе (развитие ВТЭ у прямых родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность), а также выраженное ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Нет единой точки зрения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
Риск ВТЭ временно повышается при длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве или обширной травме. В зависимости от этиологии заболевания и длительности иммобилизации, должно быть рассмотрено временное прекращение применения препарата Климара®.
Лечение должно быть немедленно прекращено, если имеются симптомы тромбоэмболии и подозрение на них.
• Артериальная тромбоэмболия
В ходе рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении комбинированных конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерон ацетата (МПА) не было получено доказательств положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. В широкомасштабных клинических испытаниях этого соединения было выявлено возможное возрастание риска ишемической болезни сердца (ИБС) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта. В одном крупном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное сокращение случаев ИБС среди женщин в возрасте 50-59 лет при отсутствии общего положительного эффекта среди совокупной популяции исследования. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено 30-40% возрастание риска развития инсульта. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск на препараты для ЗГТ, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов или на не пероральные способы применения.
• Рак эндометрия
При длительной терапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или рака эндометрия. Исследования подтвердили, что дополнительное назначение гестагенов снижает риск гиперплазии и/или рака эндометрия.
• Рак молочной железы
По данным клинических исследований и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, использовавших ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.
Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).
В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с КЛЭ отдельно или при постоянном сочетании с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0,77 (95% доверительный интервал: 0,59 — 1,01) или 1,24 (95% доверительный интервал: 1,01 -1,54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие продукты для ЗГТ.
Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности применения, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение первых нескольких лет после прекращения применения препарата Климара®.
ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может затруднять рентгенологическое выявление рака.
• Рак яичников
В ходе эпидемиологического исследования было отмечено незначительное увеличение риска развития рака яичников у женщин применяющих заместительную терапию эстрогенами длительное время (более 10 лет). В то же время мета-анализ 15 исследований не выявил повышения риска при применении препарата Климара®. Таким образом, данные о влиянии препарата Климара® на риск рака яичников являются на настоящий момент спорными.
• Опухоль печени
На фоне применения половых гормонов, к которым относится и препарат Климара®, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.
• Желчнокаменная болезнь
Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с применением эстрогенов.
• Деменция
Имеются ограниченные данные клинических исследований о возможном повышении риска развития деменции у женщин, начинающих прием препаратов, содержащих КЛЭ, в возрасте 65 лет и старше. Как наблюдалось в исследованиях, риск может быть снижен, если прием препаратов для ЗГТ, содержащих КЛЭ, начат в ранней менопаузе. Неизвестно, распространяется ли это на другие препараты для ЗГТ.
• Другие состояния
Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болях, а также при появлении других симптомов — возможных предвестников ишемического инсульта.
Если, несмотря на смену места аппликации, согласно рекомендациям, отмечается повторяющееся персистирующее раздражение кожи (например, персистирующая эритема или зуд в месте аппликации), должно быть рассмотрено прекращение трансдермального лечения.
Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, получающих ЗГТ, описано небольшое повышение артериального давления, при этом клинически значимое повышение отмечается редко. В индивидуальных случаях, при развитии стойкой клинически значимой артериальной гипертензии во время лечения ЗГТ может быть рассмотрена отмена препарата.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы.

Читайте также:  Нормы эстрадиола для инвитро

Побочные действия:

В приведенной ниже таблице отражена информация о частоте нежелательных явлений при применении препарата Климара® (MedDRA — Медицинский словарь регуляторной активности). Информация основана на данных клинических исследований.
Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось во время клинических испытаний, были раздражение кожи в месте аппликации и боль в молочной железе (>10%). Местные симптомы в месте аппликации в основном выражены в легкой степени и включают покраснение, зуд, жжение и образование везикул.

Системно — органный класс Часто (>1/100 и 1 1/1000 и

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Длительное лечение препаратами, индуцирующими работу печеночных ферментов (например, некоторые противосудорожные и противомикробные препараты) могут повышать клиренс половых гормонов и снижать клиническую эффективность. Это было установлено в отношении гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина; также есть подозрение в отношении окскарбазепина, топирамата, фелбамата и гризеофульвина. Максимальная индукция ферментов в целом не проявляется в течение 2-3 недель, но может затем сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения лекарственной терапии.

Противопоказания:

Передозировка:

При аппликации передозировка маловероятна. Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, у некоторых женщин может развиться кровотечение отмены. Не имеется никакого специфического антидота; следует проводить симптоматическое лечение и удалить пластырь.

Условия хранения:

Срок годности 3 года. Не использовать после срока, указанного на упаковке. Хранить при температуре выше 30 °С в недоступном для детей месте. Не хранить распечатанным. Немедленно приклеить после удаления защитной упаковки.

Условия отпуска:

Упаковка:

Один пластырь помещают в герметичный пакет из алюминиевой фольги с покрытием из поливинилхлоридной плёнки, внутри которого на одной стороне приклеен осушительный мешочек из фольги. Упаковка содержит 4 пластыря в герметических пакетах.

источник

К современным вопросам трансдермальной эстрогенотерапии

Поиск новых путей доставки препаратов приобретает особую актуальность при проведении заместительной терапии женскими половыми гормонами. Существенные преимущества трансдермального введения в организм пациента лекарственных веществ способствовали широкому распространению указанного способа фармакотерапии и активному внедрению в клиническую практику указанных лекарственных средств. Рассмотрим преимущества трансдермального введения, используя результаты фармакокинетического исследования эстрогенсодержащей трансдермальной терапевтической системы — препарата ЭСТРАМОН компании «Гексал АГ».

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ЭСТРОГЕНАМИ

Естественный эстроген эстрадиол, который образуется в зрелых фолликулах яичников, желтом теле и плаценте, оказывает регулирующее влияние на органы-мишени — способствует пролиферации эндометрия и регулирует его рост, стимулирует образование и отторжение слизистой оболочки шейки матки, уменьшает вязкость слизи и усиливает ее образование, оказывает пролиферативное влияние на эпителий влагалища, уретры и мочевого пузыря, стимулирует рост молочных протоков и железистого эпителия в молочных железах. Эстрогены повышают пролиферацию клеток эпидермиса и стимулируют синтез коллагена и гиалуроновой кислоты, что способствует поддержанию эластичности кожи и опорных тканей. Кроме того, они принимают участие в обмене веществ — повышают внеклеточную задержку натрия и воды, а также положительно влияют на жировой обмен и за счет повышения уровня липопротеинов высокой плотности препятствуют развитию атеросклероза.

При таких патологических состояниях, как климактерический синдром, заболевания, обусловленные дефицитом эстрогенов, инволюционные изменения органов половой и мочевыделительной систем, овариэктомия (оперативно обусловленная менопауза) и остеопороз в постменопаузальный период, широкое применение получила заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами эстрогенов. Ее проведение позволяет эффективно уменьшать выраженность климактерических расстройств, успешно проводить терапию урогенитальной атрофии, предупреждать развитие остеопороза, а также снижать остроту некоторых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Пероральное применение эстрогенов — наиболее широко используемый вид инициальной ЗГТ. Следует отметить, что в целом пероральный способ доставки нельзя рассматривать как предпочтительный из-за нестабильности многих лекарственных средств (ЛС) в пищеварительном тракте, их узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. А при проведении ЗГТ с помощью эстрогенов пероральный способ имеет ряд дополнительных недостатков, в первую очередь связанных с особенностями фармакокинетики указанных гормональных препаратов. В печени эстрадиол метаболизируется с образованием эстрона и его конъюгатов, и нормальное соотношение концентраций эстрадиол/эстрон в плазме крови у здоровых женщин колеблется в пределах от 0,5 до 1. При пероральном применении основная часть эстрогена после быстрого первичного прохождения через печень достигает нефизиологично высоких концентраций, а соотношение эстрадиол/эстрон оказывается значительно ниже 1. Это не позволяет достичь стабильной концентрации циркулирующего в периферическом кровотоке гормона и существенно повышает риск передозировки препарата, признаками которой могут быть повышение чувствительности сосков и набухание молочных желез, кровотечения, fluor vaginalis, отеки конечностей, тошнота, спазмы в кишечнике, метеоризм. Кроме того, при пероральном применении эстрогенов повышается риск камнеобразования в желчевыводящих путях.

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Молекулы многих лекарственных веществ, обладающие соответствующими физико-химическими свойствами, могут диффундировать из лекарственного средства в поверхность кожи, проникать сквозь роговой слой и достигать эпидермиса и дермы, а затем васкулярная сеть переносит их в органы и ткани. Трансдермальная (ТД) доставка препарата в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС).

Самая простая ТТС состоит из следующих компонентов: основная мембрана, предотвращающая высвобождение препарата в окружающую среду и попадание влаги извне; лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата; мембрана, обеспечивающая скорость высвобождения действующего вещества; клей, предназначенный для обеспечения плотного контакта системы с кожей; защитная пленка для хранения системы. В современных ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клейкий слой одновременно выполняет все функции — прилипание, хранение, высвобождение и контроль за высвобождением препарата (Белоусов Ю.Б., 2001).

За счет ТТС поддерживается стабильная концентрация препарата в периферическом кровотоке, что в сравнении с парентеральными лекарственными формами эстрадиола повышает профиль безопасности ЭСТРАМОНА.

Использование ТТС, основной целью которых является достижение постоянного уровня высвобождения и проникновения лекарственного вещества через интактную кожу, имеет целый ряд преимуществ (Sitruk-Ware R., 1989; Cortellaro M. et al., 1991; Steingold K.A. et al., 1991; Baker V.L., 1994) и обеспечивает:

более быстрое действие препарата по сравнению с пероральным применением и позволяет избежать целого ряда его отрицательных последствий — инактивации или снижения активности ЛС в результате первого пассажа и химической обработки в желудке, а также развития гастроинтестинальных побочных реакций (adverse drug reaction — ADR);

возможность немедленного прекращения лечения при развити ADR;

стабильную (с минимальными колебаниями) концентрацию действующего вещества в плазме крови;

снижение частоты применения за счет доставки необходимой дозы препарата в течение более продолжительного периода времени;

более четкое соблюдение пациентами предписанного режима благодаря удобному способу применения препарата;

уменьшение лекарственной нагрузки на организм — возможность снижения назначаемой дозы препарата благодаря уменьшению его расходования под влиянием метаболических процессов.

Идеального режима осуществления ЗГТ, по-видимому, не существует, однако внедрение в клиническую практику ТТС значительно расширило возможности ее проведения — прежде всего в связи с высокой частотой ADR при пероральном применении препаратов стероидной структуры. Во многих клинических ситуациях (при сопутствующей гастроинтестинальной и других видах патологии) доставка стероидных гормонов с помощью ТТС оказывается единственным эффективным и безопасным методом фармакотерапии.

ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ЭСТРОГЕНОТЕРАПИЯ

Установлено, что эстрадиол, прогестерон и тестостерон обладают свойствами, позволяющими их использование в ТТС. Доказана эффективность и хорошая переносимость ТД введения эстрадиола у женщин в постменопаузальный период, топического применения прогестерона у пациенток с доброкачественными новообразованиями молочной железы, а также ТД введения тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. Таким образом, ТД применение стероидов способствует улучшению качества лечения как женщин, так и мужчин (Sitruk-Ware R., 1989).

Читайте также:  Влияние эстрадиола на гормоны у мужчин

Применение эстрадиола в виде ТД пластырей в отличие от перорального способа введения позволяет достичь стабильной концентрации циркулирующего в периферическом кровотоке гормона и поддерживать более физиологичное соотношение эстрадиол/эстрон в плазме крови (поскольку удается избежать первичного прохождения препарата через печень). Установлено, что ТД введение эстрадиола оказывает благоприятное влияние на липидный спектр крови, предотвращает костную резорбцию, облегчает вазомоторные нарушения и является эффективным при терапии урогенитальной атрофии (Baker V.L., 1994).

Результаты метаанализа многочисленных клинических исследований (Jewelewicz R., 1997), проводившихся с 1966 по 1995 г. с участием женщин в менопаузальный и постменопаузальный период, свидетельствуют, что ТД и пероральное применение эстрадиола одинаково эффективны для уменьшения выраженности климактерических симптомов и лечения атрофии органов мочеполовой системы, способствуют поддержанию минеральной плотности костной ткани и благоприятно влияют на некоторые функции сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем побочные эффекты при использовании эстрадиолсодержащих ТТС развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме, улучшается качество жизни пациенток, облегчается соблюдение предписанного режима. Проникновение гормона в кровоток при аппликации на кожу можно сравнить с внутривенной капельной инфузией, при которой концентрацию препарата можно контролировать, предупреждая таким образом возможную передозировку.

О ПРЕПАРАТЕ ЭСТРАМОН КОМПАНИИ «ГЕКСАЛ АГ»

ЭСТРАМОН (17 b -эстрадиол) производства компании «Гексал АГ» (Германия) относится к группе эстрогенных препаратов и выпускается в форме трансдермального пластыря. ЭСТРАМОН 50 — трансдермальный пластырь размером 20 см 2 , содержащий 4 мг эстрадиола, что в среднем соответствует суточной дозе 50 мкг; ЭСТРАМОН 100 (ESTRAMON 100) — трансдермальный пластырь размером 40 см 2 , содержащий 8 мг эстрадиола, что в среднем соответствует суточной дозе 100 мкг.

ЭСТРАМОН удобен в повседневном использовании, не причиняет косметических неудобств, практически не заметен на коже (ультратонкий пластырь толщиной 0,1 мм).

После аппликации на кожу ЭСТРАМОНА в дозе 25/50/100 мкг эстрадиол проникает в неизмененном виде путем трансдермальной инфузии в кровь, в плазме которой в течение 4–6 ч достигается его физиологическая концентрация.

Для проведения ЗГТ пластырь наклеивают с интервалом 3–4 дня, в среднем 2 пластыря в неделю. Терапию следует начинать с применения трансдермальных пластырей средней дозы (ЭСТРАМОН 50), далее дозу подбирают индивидуально. Пациенткам, которые на протяжении двух менструальных циклов реагируют на прием ЭСТРАМОНА 50 признаками передозировки, следует назначать препарат в более низких (25 мкг) дозах. Если при применении ЭСТРАМОНА 50 на протяжении 2–3 нед не наблюдается нормализации показателей концентрации эстрадиола в сыворотке крови, необходимо начать применение трансдермального пластыря ЭСТРАМОН 100.

При лечении менопаузальных расстройств для достижения оптимального терапевтического эффекта и предотвращения побочных явлений следует начинать ЗГТ с самых низких доз эстрогена (Gadomska H. et al., 2000) и каждые полгода обследовать пациенток для уточнения необходимости продолжения терапии.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ

В научно-исследовательском институте MKL (Гамбург, Германия) было проведено фармакокинетическое исследование, в ходе которого оценивали показатели биологической доступности двух эстрогенсодержащих ТТС для проведения ЗГТ: препарата ЭСТРАМОН компании «Гексал АГ» и препарата сравнения ЭСТРАДЕРМ. Основное различие между двумя названными ТТС заключается в том, что первая является матричной, а вторая — мембранно-резервуарной. ЭСТРАМОН («Гексал АГ») представляет собой прозрачный ультратонкий (0,1 мм после снятия защитной пленки) пластырь, состоящий из двух слоев: липкого эстрогенсодержащего матрикса толщиной 80 мкм и наружного защитного покрытия толщиной 20 мкм. TTC сравнения толще (около 0,5 мм) и после снятия защитной пленки состоит из четырех слоев: липкого слоя, проницаемой мембраны, лекарственного резервуара с эстрадиолом и этанолом, а также наружного защитного покрытия.

Определение уровней сывороточной концентрации эстрадиола, поступающего в кровоток ТД путем, проводили методом радиоиммуноанализа с использованием высокоспецифичных антител. Рандомизированное перекрестное исследование, которое проводили с соблюдением норм надлежащей клинической и лабораторной практики (GCP/GLP), соответствовало всем установленным требованиям и состояло из трех частей (при этом период вымывания* составлял не менее 3 сут).

В пилотной части исследования (Kinetics_1, 1994) обе ТТС — ЭСТРАМОН («Гексал АГ») и препарат сравнения в дозе 4 мг — применяли у 6 здоровых женщин в менопаузальный период в возрасте от 57 до 73 лет при соблюдении идентичного протокола на протяжении 96 ч (4 сут). Биодоступность обоих препаратов оценивали, сопоставляя концентрацию эстрадиола в сыворотке крови (производили по 10 заборов крови у каждой пациентки). Результаты пилотной части исследования продемонстрировали сходный, но не идентичный уровень абсорбции эстрадиола при использовании двух ТТС. Максимальная концентрация в сыворотке крови гормона при применении ЭСТРАМОНА («Гексал АГ») достигалась спустя 6–12 ч после наклеивания ТД пластыря и сохранялась практически неизменной (образуя плато) в течение 3,5 сут. В то же время пик сывороточной концентрации гормона при использовании мембранно-резервуарной системы наступал через 48 ч, и в течение ближайших 2 сут (к моменту удаления пластыря) снижался более чем на 50%. Единственный случай ADR (эритема кожи на месте фиксации пластыря) был зафиксирован при применении ТТС сравнения.

Во второй части исследования (Kinetics_2, 1995) сравнивали такие свойства ТТС ЭСТРАМОН («Гексал АГ») и препарата сравнения (в дозе 4 мг), как биодоступность, местная чувствительность кожи и клейкость пластыря. При этом у 36 здоровых женщин в менопаузальный период в возрасте от 49 до 69 лет ТД пластырь накладывали трижды — первый — в 1-й день исследования, второй — на 4-й, третий пластырь — на 8-й день исследования. Затем после удаления последнего пластыря и по истечении 7-суточного периода вымывания применяли вторую ТТС с соблюдением идентичного протокола.

Средние показатели сывороточного содержания эстрадиола на протяжении действия третьего пластыря (после удаления первых двух) обеих ТТС представлены на рисунке. Они свидетельствуют, что при применении ЭСТРАМОНА («Гексал АГ») концентрация гормона менее подвержена колебаниям, а плато имеет значительно большую протяженность, чем при использовании препарата сравнения. ADR в виде местных кожных реакций наблюдались в 5 случаях при использовании мембранно-резервуарной системы, при применении ЭСТРАМОНА («Гексал АГ») ADR не зафиксированы. Клейкие свойства ЭСТРАМОНА («Гексал АГ») были оценены выше, чем таковые ТТС сравнения.

В третьей части исследования (Kinetics_3, 1995), проводившейся с участием 18 здоровых женщин в менопаузальный период в возрасте от 49 до 68 лет, оценивали показатели биодоступности только препарата ЭСТРАМОН («Гексал АГ»), который применяли в дозах 2; 4 и 8 мг. Оценивали также количество местных ADR и клейкие свойства.

Во время подведения итогов испытания кожных реакций при использовании матричной системы не зафиксировано, клейкие свойства ТД пластырей ЭСТРАМОН («Гексал АГ»), содержащих действующие вещества в разных дозах, признаны надлежащими (использовано 108 ТД пластырей у 18 женщин). Полученные фармакокинетические показатели продемонстрировали четкую линейную зависимость между уровнем концентрации эстрадиола в сыворотке крови и ее продолжительностью (плато сывороточной концентрации) при применении ТТС ЭСТРАМОН («Гексал АГ») в трех дозах.

* Период вымывания (washout period) — стадия в перекрестном испытании, в течение которой препарат отменяют перед назначением другого. Необходимость таких промежутков обусловлена тем, что вмешательство, вызванное назначением первого препарата, после его отмены может в течение некоторого времени влиять на исход последующего лечения.

источник

23

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *